Фармакологическое действие
Цефдинир — полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия Ⅲ поколения. Оказывает бактерицидное действие в отношении чувствительных микроорганизмов благодаря угнетению синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий путём нарушения конечного этапа трансаминирования, необходимого для образования поперечных связей. Цефдинир устойчив к действию многих, но не всех, β-лактамаз, продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями. Благодаря этому многие микроорганизмы, резистентные к пенициллинам и некоторым цефалоспоринам, чувствительны к цефдиниру.
Спектр действия включает:
- Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Staphylococcus pneumonia (только штаммы чувствительные к пенициллину), Staphylococcus pyogenes.
- Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenza (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus parainfluenza (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы).
Нижеследующие данные были получены in vitro, их клиническая значимость неизвестна.
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) цефдинира in vitro составляет 1 мкг/мл либо менее в отношении (≥90 %) штаммов следующих микроорганизмов; однако безопасность и эффективность цефдинира в лечении инфекций, вызванных нижеуказанными микроорганизмами, не была продемонстрирована в клинических исследованиях.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus группы viridans.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter diversus, Escherichia coli, Klebsiela pneumonia, Proteus mirabilis.
Цефдинир неактивен в отношении штаммов:
- Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus и метициллин-резистентных штаммов стафилококков.
Канцерогенные, мутагенные свойства, нарушение фертильности
Канцерогенность
Канцерогенный потенциал цефдинира не изучался.
Мутагенность
Цефдинир не проявлял мутагенных свойств в тесте по оценке бактериальных обратных мутаций (Амес тесте) или точечных мутаций на гипксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазном локусе (HGPRT) на V79 лёгочных клетках китайского хомячка. Не проявлялся кластогенный эффект in vitro в тесте по оценке структурных хромосомных аберраций на V79 лёгочных клетках китайского хомячка или in vivo микроядерном тесте на спинном мозге мышей.
Нарушение фертильности
Цефдинир не продемонстрировал отрицательного воздействия на репродуктивную функцию крыс мужского и женского пола при назначении в дозах до 1000 мг/кг/сут перорально (в 70 раз превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы исходя из расчёта мг/кг/сут, в 11 раз исходя из расчёта мг/м2/сут).
Фармакокинетика
Биодоступность при приёме внутрь
Время достижения максимальной плазменной концентрации TCmax при приёме внутрь в форме капсул или суспензии составляет от 2 до 4 ч после приёма. Плазменная концентрация цефдинира повышается с увеличением дозы, однако повышение становится менее пропорциональным в интервале доз от 300 мг (7 мг/кг) до 600 мг (14 мг/кг).
Влияние пищи
Цефдинир может приниматься вне зависимости от приёма пищи.
Многократный приём
Цефдинир не накапливается в плазме при одно- и двукратном приёме в день у пациентов с нормальной функцией почек.
Распределение
Средний объём распределения (Vd) у взрослых пациентов составляет 0,35 л/кг (±0,29); у педиатрических пациентов (возраст от 6 месяцев до 12 лет), средний Vd составляет 0,67 л/кг (±0.38). Степень связывания цефдинира с плазменными протеинами составляет от 60 % до 70 % у взрослых и педиатрических пациентов; степень связывания не зависит от концентрации цефдинира. Препарат хорошо распределяется в жидкости кожных волдырей, в ткани миндалин, пазухах носа, среднем ухе, лёгких. Данных о проникновении цефдинира в спинномозговую жидкость нет.
Метаболизм и экскреция
Цефдинир не подвергается существенному метаболизму. Элиминируется цефдинир преимущественно почками, средний T½ из плазмы составляет 1,7 (±0,6) ч. У здоровых добровольце с ненарушенной функцией почек почечный клиренс составляет 2,0 (±1,0) мл/мин/кг, кажущийся пероральный клиренс — 11,6 (±6,0) и 15,5 (±5,4) мл/мин/кг после приёма 300 и 600 мг соответственно. Средний процент от принятой дозы, выводимой в неизменном виде с мочой при приёме 300 и 600 мг, составляет 18,4 % (±6,4) и 11,6 % (±4,6) соответственно. Клиренс цефдинира снижается у пациентов с нарушением функции почек.
Поскольку почечная экскреция является основным путём элиминации, дозировка препарата должна быть соответствующим образом уменьшена у пациентов с выраженными нарушениями функции почек, либо у находящихся на гемодиализе пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с клиренсом креатинина CLcr от 30 до 60 мл/мин, Cmax и T½ , были ниже приблизительно в 2 раза и AUC приблизительно в 3 раза. У субъектов с CLcr <30 мл/мин, Cmax увеличивалась приблизительно в 2 раза, T½ — приблизительно в 5 раз и AUC приблизительно в 6 раз. Пациентам, имеющим выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) рекомендуется изменение режима дозирования.
Гемодиализ
Диализом (продолжительностью 4 ч) удаляется 63 % цефдинира из организма и снижает T½ с 16 (±3.5) до 3,2 (±1.2) ч. Данной категории пациентов рекомендуется изменение режима дозирования.
Заболевания печени
Поскольку цефдинир преимущественно элиминируется почками и не подвергается существенному метаболизму, исследования на пациентах с нарушениями функции печени не проводились. Не предполагается необходимость изменения режима дозирования у данной категории пациентов.
Пожилые пациенты
Для пожилых пациентов не требуется изменение режима дозирования, если у них не наблюдается значимого нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.
Показания
Взрослые и подростки:
- Внебольничная пневмония, вызванная Haemophilus influenza (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (только штаммы чувствительные к пенициллину), и Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу);
- Обострение хронического бронхита, вызванное Haemophilus influenza (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу), Haemophilus parainfluenzae (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (только штаммы чувствительные к пенициллину), и Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу);
- Острый гайморит, вызванный Haemophilus influenza (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу), Streptococcus pneumonia(только штаммы чувствительные к пенициллину) и Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу);
- Фарингит/тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes.
- Инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу) и Streptococcus pyogenes.
Дети:
- Острый бактериальный средний отит, вызванный Haemophilus influenza (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу), Streptococcus pneumonia (только штаммы чувствительные к пенициллину) и Moraxella catarrhalis (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу);
- Фарингит/тонзиллит, вызванный Streptococcus pyogenes;
- Инфекции кожи и кожных структур, вызванные Staphylococcus aureus (в том числе штаммы продуцирующие β-лактамазу) и Streptococcus pyogenes.
Противопоказания
Гиперчувствительность к цефдиниру или другим цефалоспориновым антибиотикам в анамнезе.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — B.
В доклинических исследованиях не было выявлено тератогенного действия цефдинира при введении перорально крысам в дозах до 1000 мг/кг/сут (в 70 раз превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы исходя из расчёта мг/кг/сут, в 11 раз исходя из расчёта мг/м2/сут) или кроликам в дозах до 10 мг/кг/сут (в 0,7 раза превышающие рекомендуемые максимальные терапевтические дозы исходя из расчёта мг/кг/сут, в 0,23 раза исходя из расчёта мг/м2/сут). Цефдинир не оказывал влияния на репродуктивные параметры самок, показатели выживаемости потомства, а также параметры его развития, поведения и репродуктивной функции. Однако данные клинических испытаний о результатах применения цефдинира у беременных женщин отсутствуют. Поскольку исследования по оценке влияния на репродуктивную функцию на животных не всегда позволяют предсказать результаты влияния на организм человека, цефдинир может назначаться во время беременности только в случае обоснованной клинической необходимости. Влияние назначения цефдинира на роды не изучалось.
Применение в период грудного всказмливания
При назначении цефдинира в дозе 600 мг, он не определялся в грудном молоке у кормящих матерей.
Способ применения и дозы
Перорально (внутрь).
Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально возраста, массы тела, функции почек пациента, степени тяжести инфекции и применяемой лекарственной формы.
Побочные действия
Безопасность цефдинира изучалась в клинических исследованиях с участием 5093 взрослых и подростков с назначением в дозе 600 мг/сут. Цефдинир характеризовался хорошей переносимостью, выявленные побочные реакции были лёгкими по характеру своего проявления и самопроизвольно проходили после отмены. У 3 % взрослых пациентов и 2 % детей отмена цефдинира ввиду развития побочной реакции была оценена как имеющая достоверную, вероятную или возможную взаимосвязь с приёмом цефдинира. Большинство случаев отмены были связаны с нарушениями со стороны ЖКТ, в основном проявлявшимися диареей или тошнотой. У 0,4 % взрослых пациентов и 0,2 % детей отмена препарата была обусловлена развитием сыпи на фоне приёма цефдинира.
Побочные реакции, связанные с приёмом цефдинира в исследованиях с участием взрослых пациентов, подростков и детей:
Частота ≥1 %:
- диарея, вагинальный кандидоз, тошнота, головная боль, вагинит, абдоминальные боли, сыпь.
Частота <1 % и >0,1 %:
- сыпь, диспепсия, метеоризм, тошнота, нарушения стула, анорексия, запор, головокружение, сухость слизистой рта, астения, бессонница, бели, кандидоз, кожный кандидоз, вагинальный кандидоз, вагинит, зуд, сонливость, гиперкинезия, повышение ACT, макулопапулёзная сыпь, абдоминальные боли, лейкопения.
Побочные реакции характерные для цефалоспоринов
Следующие побочные реакции и изменения лабораторных параметров сообщались во взаимосвязи с назначением антибиотиков группы цефалоспоринов в целом:
Аллергические реакции, анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, нарушения функции почек, токсическая невропатия, нарушения функции печени включая холестаз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, геморрагические нарушения, ложноположительный тест на содержание глюкозы в моче, нейтропения, панцитопения и агранулоцитоз. Псевдомембранозный колит может развиться как во время, так и поле окончания назначения антибиотика.
Применение некоторых цефалоспоринов сопровождалось развитием судорог, в особенности у пациентов с нарушением функции почек, которым не производился пересчёт дозы. Если на фоне терапии развиваются судороги, следует прекратить приём антибиотика. При клинической необходимости может быть назначена противосудорожная терапия.
Передозировка
Данные о передозировке цефдинира у людей отсутствуют. В исследованиях острой токсичности на грызунах, однократное пероральное введение цефдинира в дозе 5600 мг/кг не приводило к развитию побочных реакций. При гемодиализе цефдинир удаляется из организма, что может быть полезным при серьёзных токсических реакциях, вызванных передозировкой, в особенности в случае нарушения функции почек у пациента.
Взаимодействие
Одновременное назначение цефдинира и антацида приводило к снижению скорости Cmax и степени AUC всасывания цефдинира приблизительно на 40 %. Если требуется приём антацидов во время применения цефдинира, препарат следует принимать как минимум за 2 ч до или через 2 ч после приёма антацида.
Как и при приёме с другими β-лактамными антибиотиками, пробеницид нарушает почечную экскрецию цефдинира при одновременном назначении, что приводит к увеличению AUC приблизительно в два раза, увеличению Cmax цефдинира на 54 % и удлинению периоду полувыведения T½ на 50 %.
Одновременное назначение цефдинира с железо-содержащими лекарственными средствами, содержащими 60 мг элементарного железа (в форме FeSO4), либо витаминными препаратами, содержащими 10 мг железа, снижает абсорбцию цефдинира на 80 % и 31 % соответственно. В случае если пациенту требуется приём препаратов железа во время терапии цефдиниром, препарат следует принимать как минимум за 2 ч до или после приёма железо-содержащих лекарственных средств.
Детское питание, обогащённое железом, не оказывает существенного влияния на абсорбцию цефдинира. Исходя из этого, цефдинир в форме суспензии может назначаться одновременно с обогащённым железом детским питанием.
Были сообщения о случаях красноватой окраски стула у пациентов, принимающих цефдинир. Во многих случаях этими пациентами одновременно принимались обогащённые железом продукты. Красноватая окраска может быть связана с образованием в ЖКТ невсасывающегося комплекса цефдинира или продуктов его разложения и железа.
Меры предосторожности
Перед началом терапии необходимо исключить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам.
Если требуется назначение цефдинира пациенту с имеющейся гиперчувствительностью к пенициллинам, следует соблюдать предельную осторожность, поскольку доказано наличие перекрёстной гиперчувствительности между β-лактамными антибиотиками, которая достигает 10 % у пациентов с имеющимися аллергическими реакциями на пенициллин в анамнезе. Если на введение цефдинира наблюдается развитие аллергической реакции, введение следует незамедлительно прекратить. В случае развития серьёзной реакции гиперчувствительности может потребоваться введение эпинефрина и принятие других неотложных мер, включая обеспечение кислородом, введение внутривенных жидкостей, внутривенных антигистаминных средств, кортикостероидов, прессорных аминов и обеспечение проходимости дыхательных путей при возникновении клинической необходимости.
Назначение цефдинира при отсутствии доказанной или обоснованно подозреваемой бактериальной инфекции, либо обоснованной причины профилактического назначения имеет сомнительную пользу для пациента и повышает риск развития антибиотикорезистентных бактерий.
При применении практически всех антибактериальных средств, включая цефдинир, были выявлены случаи развития Clostridium difficile — ассоциированной диареи, которая варьируется по степени тяжести от лёгкой диареи до колитов с летальным исходом. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную микрофлору толстого кишечника, что приводит к избыточному росту C. difficile.
В случае подозрения либо подтверждения развития Clostridium difficile — ассоциированной диареи, назначаемую антибактериальную терапии следует отменить, если она не действует на Clostridium difficile. Исходя из клинического состояния, пациенту может быть показано восполнение жидкости, введение растворов электролитов и аминокислот, антибиотикотерапия Clostridium difficile, хирургическое вмешательство.
Цефдинир, как и другие антимикробные препараты широкого спектра действия (антибиотики), должны назначаться с осторожностью пациентам с колитом в анамнезе.
У пациентов с кратковременной либо персистирующей почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), суточная доза цефдинира должна быть уменьшена, поскольку назначение в рекомендуемых дозах может привести к значительному увеличению плазменных концентраций и T½ цефдинира.
Назначение цефалоспоринов может иногда приводить к положительному результату теста Кумбса.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не оказывает неблагоприятного воздействия на способность к вождению автотранспорта и работу с опасными приспособлениями и механизмами.
