Действующее вещество Лоперамид

Структурная формула

Русское название

Лоперамид

Английское название

Loperamide

Латинское название вещества Лоперамид

Loperamidum (род. Loperamidi)

Химическое название

4-(4-Хлорфенил)-4-гидрокси-N,N-диметил-альфа,альфа-дифенил-1-пиперидин бутанамид (в виде гидрохлорида)

Брутто формула

C₂₉H₃₃ClN₂O₂

Фармакологическая группа вещества Лоперамид

Противодиарейные средства

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

• A09 Диарея и гастроэнтерит предположительно инфекционного происхождения (дизентерия, диарея бактериальная)
• Z93.2 Наличие илеостомы
• K52.9 Неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный
• K52 Другие неинфекционные гастроэнтериты и колиты
• K59.1 Функциональная диарея

Код CAS

53179-11-6

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антидиарейное.

Характеристика

Лоперамида гидрохлорид — порошок от белого до желтоватого цвета. Хорошо растворим в метаноле, изопропиловом спирте, хлороформе, слабо растворим в воде. Молекулярная масса 513,51.

Фармакология

Исследования in vitro и на животных показывают, что лоперамид замедляет перистальтику кишечника и влияет на прохождение воды и электролитов через кишечник. Лоперамид связывается с опиатными рецепторами в стенке кишечника. В результате он ингибирует высвобождение ацетилхолина и ПГ, тем самым уменьшая перистальтику кишечника и увеличивая время прохождения кишечного содержимого. Лоперамид повышает тонус анального сфинктера, тем самым уменьшая недержание каловых масс и урежая позывы к дефекации.

У человека лоперамид продлевает время прохождения кишечного содержимого. Он уменьшает суточный объем каловых масс, увеличивает их вязкость и объемную плотность, а также уменьшает потерю жидкости и электролитов. Толерантности к противодиарейному эффекту не наблюдалось. Клинические исследования показали, что кажущийся T1/2 лоперамида у человека составляет 10,8 ч с диапазоном 9,1–14,4 ч. После приема лоперамида в виде капсул 2 мг уровни в плазме неизмененного ЛС остаются ниже 2 нг/мл. Cmax в плазме достигается примерно через 5 ч после приема в форме капсул и через 2,5 ч после приема в виде раствора. Cmax лоперамида в плазме были одинаковыми для обеих форм. Выведение лоперамида в основном происходит путем окислительного N-деметилирования. Считается, что изоферменты цитохрома P450 CYP2C8 и CYP3A4 играют важную роль в процессе N-деметилирования лоперамида, поскольку кверцетин (ингибитор CYP2C8) и кетоконазол (ингибитор CYP3A4) значительно ингибируют процесс N-деметилирования in vitro — на 40 и 90% соответственно. Кроме того, CYP2B6 и CYP2D6, по-видимому, играют незначительную роль в N-деметилировании лоперамида. Выведение неизмененного лоперамида и его метаболитов в основном происходит с фекалиями. У тех пациентов, у которых биохимические и гематологические параметры контролировались во время клинических испытаний, не было отмечено каких-либо тенденций к отклонению от нормы во время терапии лоперамидом. Аналогичным образом, анализы мочи, ЭКГ и клинические офтальмологические исследования не выявили тенденции к отклонению от нормы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 18-месячном исследовании у крыс при пероральных дозах до 40 мг/кг/сут (в 21 раз больше максимальной дозы для человека 16 мг/сут, на основе сравнения площади поверхности тела) не было каких-либо доказательств канцерогенности.

Лоперамид не был генотоксичным в тесте Эймса, SOS-хромотесте на клетках E.coli, тесте на доминантную летальность у самок мышей или в тесте трансформации эмбриональных клеток мыши.

Фертильность и репродуктивную способность крыс оценивали с использованием пероральных доз 2,5; 10 и 40 мг/кг/сут в одном исследовании и 1, 5; 10; 20 и 40 мг/кг/сут (только у самок) во втором исследовании. Пероральное введение 20 мг/кг/сут (примерно в 11 раз больше дозы для человека, на основе сравнения площади поверхности тела) и выше приводило к сильному ухудшению фертильности у самок. Применение у самок крыс пероральных доз до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз больше дозы для человека, на основе сравнения площади поверхности тела) не оказывало влияния на фертильность. Применение у самцов крыс пероральных доз 40 мг/кг/сут (примерно в 21 раз больше дозы для человека, на основе сравнения площади поверхности тела) вызывало нарушение фертильности у самцов, тогда как введение доз до 10 мг/кг/сут (примерно в 5 раз больше дозы для человека, на основе сравнения площади поверхности тела) не оказывало никакого эффекта.

Применение вещества Лоперамид

Контроль и облегчение симптомов острой неспецифической диареи и хронической диареи, связанной с воспалительным заболеванием кишечника.

Показан также для уменьшения объема выделений из илеостомы.

Противопоказания

Противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к лоперамиду, пациентам с болью в животе при отсутствии диареи.

Лоперамид не рекомендуется детям младше 24 мес.

Лоперамид не следует применять в качестве первичной терапии:

• у пациентов с острой дизентерией, для которой характерны наличие крови в стуле и высокая температура;
• у пациентов с острым язвенным колитом;
• у пациентов с бактериальным энтероколитом, вызванным инвазивными организмами, включая Salmonella, Shigella и Campylobacter;
• у пациентов с псевдомембранозным колитом, связанным с применением антибиотиков широкого спектра действия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Тератогенные эффекты

Категория действия на плод по FDA — C.

Тератологические исследования были выполнены у крыс при применении пероральных доз 2,5; 10 и 40 мг/кг/сут и у кроликов при применении пероральных доз 5, 20 и 40 мг/кг/сут. Эти исследования не выявили никаких доказательств нарушения фертильности или вреда для плода при дозах до 10 мг/кг/сут у крыс (в 5 раз больше дозы для человека, на основе сравнения площади поверхности тела) и 40 мг/кг/сут у кроликов (в 43 раза больше дозы для человека, на основе сравнения площади поверхности тела). Применение у крыс перорально в дозе 40 мг/кг/сут (21-кратная доза для человека, на основе сравнения площади поверхности тела) вызывало заметное ухудшение фертильности. Исследования не выявили тератогенной активности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Лоперамид следует использовать во время беременности только в случае, если возможные преимущества оправдывают потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты

В исследовании пери- и постнатальной репродукции у крыс пероральное введение в дозе 40 мг/кг/сут приводило к нарушению роста и выживаемости потомства.

Грудное вскармливание

Небольшие количества лоперамида могут появляться в грудном молоке женщины. Поэтому лоперамид не рекомендуется во время кормления грудью.

Побочные действия вещества Лоперамид

Данные клинических испытаний

Побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе клинических исследований лоперамида трудно отличить от симптомов, ассоциированных с диарейным синдромом. Неблагоприятные эффекты, зарегистрированные во время клинических исследований лоперамида обычно носили незначительный характер и были самооразрешающимися. Чаще они наблюдались при лечении хронической диареи.

Сообщенные нежелательные явления суммированы исследователями независимо от оценки причинно-следственной связи.

1) Нежелательные явления, зарегистрированные в 4 плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с острой диареей. Нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% или выше, о которых сообщалось по крайней мере так же часто у пациентов, получавших лоперамид, как и у пациентов, получавших плацебо, представлены в таблице ниже.

Таблица 1

	Острая диарея
	Лоперамид	Плацебо
Количество пролеченных пациентов	231	236
Желудочно-кишечные неблагоприятные реакции, %
Запор	2,6%	0,8%

2) Нежелательные явления зарегистрированные в 20 плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с хронической диареей. Нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% или выше, о которых сообщалось по крайней мере так же часто у пациентов, получавших лоперамид, как и у пациентов, получавших плацебо, представлены в таблице ниже.

Таблица 2

	Хроническая диарея
	Лоперамид	Плацебо
Количество пролеченных пациентов	285	277
Желудочно-кишечные неблагоприятные реакции, %
Запор	5,3%	0%
Неблагоприятные реакции со стороны ЦНС и периферической нервной системы,%
Головокружение	1,4%	0,7%

Нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% или выше, о которых чаще сообщалось у пациентов, получавших плацебо, чем у пациентов, получавших лоперамида гидрохлорид, были тошнота, рвота, головная боль, метеоризм, боль в животе, спазмы в животе и колики.

3) Нежелательные явления, зарегистрированные в 76 контролируемых и неконтролируемых исследованиях у пациентов с острой или хронической диареей.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся с частотой 1% или выше у пациентов из всех исследований представлены в таблице ниже.

Таблица 3

	Острая диарея	Хроническая диарея	Все исследования1
Количество пролеченных пациентов	1913	1371	3740
Желудочно-кишечные неблагоприятные реакции, %
Тошнота	0,7%	3,2%	1,8%
Запор	1,6%	1,9%	1,7%
Спазмы в животе	0,5%	3%	1,4%

¹ Все пациенты во всех исследованиях, включая те, в которых не было указано, возникли ли нежелательные явления у пациентов с острой или хронической диареей.

Постмаркетинговый опыт

Сообщалось о следующих побочных эффектах при применении лоперамида.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек и в чрезвычайно редких случаях буллезная сыпь, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: отдельные случаи аллергических реакций и несколько случаев тяжелых реакций гиперчувствительности, включая анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, боль в животе, вздутие живота или дискомфорт, тошнота, рвота, метеоризм, диспепсия, запор, паралитическая кишечная непроходимость, мегаколон, включая токсический мегаколон (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочи.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение.

Общие расстройства и реакции в месте введения: усталость.

Ряд нежелательных явлений, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового опыта применения лоперамида, являются частыми симптомами имеющегося диарейного синдрома (боль/дискомфорт в животе, тошнота, рвота, сухость во рту, усталость, сонливость, головокружение, запор и метеоризм). Эти симптомы часто трудно отличить от нежелательных лекарственных эффектов.

Злоупотребление и зависимость

Злоупотребление. Специальное клиническое исследование для оценки возможного злоупотребления лоперамидом в высоких дозах привело к выводу о крайне низкой возможности злоупотребления.

Зависимость. Исследования у морфинозависимых обезьян продемонстрировали, что лоперамид в дозах, превышающих рекомендованные для людей, предотвращает признаки отмены морфина. Однако у людей тест на реакцию зрачка в ответ на налоксон (при положительном результате указывает на опиатоподобные эффекты), выполняемый после однократного приема высокой дозы или после более чем 2 лет терапевтического использования лоперамида, был отрицательным. Лоперамид и стеарат магния, содержащиеся в ЛФ для перорального применения, слабо нерастворимы и плохо проникают в ЦНС.

Взаимодействие

Доклинические данные показали, что лоперамид является субстратом Р-gp. Одновременный прием лоперамида (однократная доза 16 мг) с однократной дозой 600 мг хинидина или ритонавира, оба из которых являются ингибиторами Р-gp, приводил к увеличению уровней лоперамида в плазме в 2–3 раза. Из-за возможности усиления центральных эффектов при одновременном применении лоперамида с хинидином и ритонавиром следует проявлять осторожность при назначении лоперамида в рекомендуемых дозах (2 мг, максимальная суточная доза до 16 мг) с ингибиторами Р-gp.

При одновременном применении однократной дозы лоперамида 16 мг с однократной дозой саквинавира 600 мг лоперамид снижает экспозицию саквинавира на 54%, что может иметь клиническое значение из-за снижения терапевтической эффективности саквинавира. Влияние саквинавира на лоперамид имеет меньшее клиническое значение. Следовательно, когда лоперамид применяется с саквинавиром, следует тщательно контролировать терапевтическую эффективность саквинавира.

Передозировка

Симптомы: в случаях передозировки (включая относительную передозировку из-за нарушения функции печени) может возникнуть задержка мочи, паралитическая кишечная непроходимость и угнетение ЦНС. Дети могут быть более чувствительны к воздействию на ЦНС, чем взрослые.

Лечение: клинические испытания показали, что суспензия активированного угля, вводимая сразу после приема лоперамида, может снизить количество ЛС, абсорбируемого в системный кровоток, почти в 9 раз. Если рвота возникает самопроизвольно при проглатывании, суспензию из 100 г активированного угля следует вводить перорально, по возможности удерживая жидкость.

Если рвота не наступила, следует промыть желудок с последующим введением 100 г суспензии активированного угля через желудочный зонд. В случае передозировки пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения признаков угнетения ЦНС в течение как минимум 24 ч.

При появлении симптомов передозировки в качестве антидота можно назначить налоксон. При ответе на налоксон необходимо тщательно контролировать показатели жизненно важных функций на предмет повторения симптомов передозировки ЛС в течение как минимум 24 ч после введения последней дозы налоксона.

Принимая во внимание пролонгированное действие лоперамида и непродолжительное действие налоксона (от 1 до 3 ч), за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение и назначить повторно налоксон, если показано. Поскольку с мочой выводится относительно небольшое количество вещества, не ожидается, что форсированный диурез будет эффективным при передозировке лоперамида.

В клинических испытаниях у взрослого, который принял три дозы по 20 мг в течение 24 ч, он почувствовал тошноту после второй дозы, и после третьей дозы возникла рвота. В исследованиях, направленных на изучение развития возможных побочных эффектов, преднамеренный прием до 60 мг лоперамида в разовой дозе здоровыми субъектами не приводил к серьезным побочным эффектам.

Способ применения и дозы

Внутрь. Режим дозирования зависит от показаний и возраста. При острой диарее, взрослым: начальная доза — 4 мг, затем по 2 мг после каждого бесформенного стула, максимальная суточная доза — 16 мг; клиническое улучшение обычно наблюдается в течение 48 ч. Детям 2–12 лет — в зависимости от возраста и массы тела.

При хронической диарее, взрослым: по 4 мг/сут, затем по 2 мг после каждого несформированного стула до тех пор, пока диарея не будет купирована, после чего дозу лоперамида следует уменьшить в соответствии с индивидуальными требованиями.

В клинических испытаниях средняя дневная поддерживающая доза при хронической диарее составляла от 4 до 8 мг. Доза 16 мг превышалась редко. Если клиническое улучшение не наблюдается после лечения в дозе 16 мг/сут в течение как минимум 10 дней, симптомы вряд ли можно будет контролировать дальнейшим применением. Прием лоперамида может быть продолжен, если диарею нельзя адекватно контролировать с помощью диеты или специального лечения.

Меры предосторожности

У пациентов с диареей часто наблюдается потеря жидкости и электролитов в организме. В таких случаях очень важно введение соответствующих жидкостей и электролитов. Применение лоперамида не исключает необходимости проведения соответствующей терапии с применением жидкостей и электролитов.

В целом лоперамид не следует использовать, когда необходимо избегать подавления перистальтики из-за возможного риска развития серьезных осложнений, включая кишечную непроходимость, мегаколон и токсический мегаколон. Прием лоперамида необходимо немедленно прекратить при возникновении запора, вздутия живота или кишечной непроходимости.

Лечение диареи лоперамидом носит только симптоматический характер. Всякий раз, когда можно определить основную этиологию, при необходимости (или по показаниям) следует назначить конкретное лечение.

Пациентам со СПИДом, получающим лечение лоперамидом по поводу диареи, следует прекратить терапию при первых признаках вздутия живота. Имеются отдельные сообщения от пациентов со СПИДом, получавших лоперамид, о токсическом мегаколоне с инфекционным колитом как от вирусных, так и от бактериальных патогенов.

Сообщалось об очень редких аллергических реакциях, включая анафилаксию и анафилактический шок. При острой диарее, если клиническое улучшение не наблюдается в течение 48 ч, следует прекратить прием лоперамида и рекомендовать пациентам проконсультироваться с врачом.

Применение в педиатрии

Лоперамид следует применять с особой осторожностью у детей младшего возраста из-за большей вариабельности ответа в этой возрастной группе. Дегидратация, особенно у детей младшего возраста, может дополнительно влиять на вариабельность реакции на лоперамид.

Хотя лоперамид изучали у ограниченного числа детей с хронической диареей, терапевтическая доза для лечения хронической диареи в педиатрической популяции не установлена.

Дети до 2 лет. Лоперамид детям младше 2 лет не рекомендуется. Были редкие сообщения о паралитической кишечной непроходимости, ассоциированной со вздутием живота. Большинство из этих сообщений было отмечено при острой дизентерии, передозировке и у очень маленьких детей в возрасте до 2 лет.

Применение в гериатрии

Специальных исследований для оценки фармакокинетики лоперамида у пожилых людей не проводилось. Однако в двух исследованиях, в которых участвовали пожилые пациенты, не было серьезных различий в распределении ЛС у пожилых пациентов с диареей по сравнению с молодыми пациентами.

Нарушение функции печени

Хотя фармакокинетические данные у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют, лоперамид следует назначать таким пациентам с осторожностью из-за снижения метаболизма при первом прохождении. Пациенты с нарушением функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения признаков токсического действия на ЦНС.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные у пациентов с почечной недостаточностью отсутствуют. Поскольку сообщалось, что бóльшая часть лоперамида метаболизируется, а метаболиты или неизмененное вещество выводятся в основном с фекалиями, корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.