Структурная формула
Русское название
Дроспиренон
Английское название
Drospirenone
Латинское название вещества Дроспиренон
Drospirenonum (род. Drospirenoni)
Химическое название
6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,15S,16S,17S)-1,3',4',6,6a,7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a,16-гексадекагидро-10,13-диметилспиро-[17H-дициклопропа-6,7:15,16]циклопента[a]фенантрен-17,2'(5H)-фуран]-3,5'(2H)-дион
Брутто формула
C24H30O3
Фармакологическая группа вещества Дроспиренон
Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты
Код CAS
67392-87-4
Фармакологическое действие
Гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.
В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.
Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.
Фармакокинетика
После приема внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. Cmax действующего вещества в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Всего 3-5% общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся Vd дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.
Во время одного цикла лечения Cssmax дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного T1/2 и интервала дозирования.
После приема внутрь дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Основные метаболиты в плазме крови - кислотная форма дроспиренона, образовавшиеся при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, оба образуются без участия системы Р450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется CYP3А4 и способен ингибировать этот фермент, а также CYP1А1, CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.
Т1/2 дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приема внутрь составляет 31 ч. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1.2:1.4. T1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.
Css дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как легкой, так и средней степени. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.
В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приеме у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше ВГН. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В шкале по Чайлд-Пью).
Показания активного вещества ДРОСПИРЕНОН
В составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом: пероральная контрацепция.
Режим дозирования
Принимают внутрь в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом по специальной схеме.
Разовая доза дроспиренона при приеме в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом составляет 3 мкг.
Побочное действие
Побочные реакции зарегистрированы при применении в составе комбинированных комбинаций дроспиренон/этинилэстрадиол.
Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз.
Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, тромбоцитоз.
Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: редко - эндокринные нарушения.
Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.
Психические нарушения: часто - эмоциональная лабильность; нечасто - депрессия, нервозность, снижение либидо, сонливость; редко - аноргазмия, бессонница.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, мигрень; редко - вертиго, тремор.
Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, синдром сухого глаза, заболевание глаз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - варикозное расширение вен, артериальная гипертензия; редко - тахикардия, венозная тромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ), флебит, заболевание сосудов, обморок, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - боль в животе, рвота, диспепсия, вздутие живота, гастрит, диарея; редко - вздутие живота, желудочно-кишечное расстройство, ощущение переполненности живота, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, кандидоз полости рта, запор, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - боль в области желчного пузыря, холецистит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - акне, зуд, сыпь; редко - хлоазма, экзема, алопеция, угревой дерматит, сухость кожи, узловатая эритема, гипертрихоз, кожные заболевания, кожные стрии, контактный дерматит, фотодерматит,
кожные узелки; частота неизвестна - многоформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - боль в молочных железах, метроррагия (нерегулярные кровотечения, как правило, прекращаются по мере продолжения терапии), аменорея; нечасто - вагинальный кандидоз, боль в области таза, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия,
маточное/вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, приливы крови, вагинит, нарушение менструального цикла, дисменорея, гипоменорея, меноррагия, сухость слизистой оболочки влагалища, изменение цитологической картины в мазке по Папаниколау; редко - диспареуния, вульвовагинит, посткоитальное кровотечение, кровотечение отмены, киста молочной железы, гиперплазия молочной железы, новообразования в молочной железе, полипы шейки матки, атрофия эндометрия, киста яичника, увеличение матки.
Общие расстройства: нечасто - астения, усиление потоотделения, отек (генерализованный отек, периферический отек, отек лица), увеличение массы тела; редко - общее недомогание, снижение массы тела.
Противопоказания к применению
Противопоказания для применения комбинации дроспиренон/этинилэстрадиол: наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии; наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии; тяжелое заболевание печени (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в т.ч. в анамнезе); тяжелая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в т.ч. половых органов или молочной железы); кровотечения из влагалища неясной этиологии; беременность; период лактации (грудного вскармливания).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказания: тяжелое заболевание печени (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в т.ч. в анамнезе).
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказания: острая почечная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность.
Особые указания
Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.
В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии прием комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).
Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.
Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.
В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.
Дроспиренон - антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержания калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приема дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне ВГН и, особенно, при одновременном приеме калийсберегающих препаратов.
У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.
Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приеме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.
Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.
Лекарственное взаимодействие
Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома Р450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.
Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.
У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибитора АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови.
Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.
