Структурная формула
Русское название
Дорзоламид
Английское название
Dorzolamide
Латинское название вещества Дорзоламид
Dorzolamidum (род. Dorzolamidi)
Химическое название
4-(Этиламино)-5,6-дигидро-6-метил-4Н-тиено[2,3-b]тиопиран-2- сульфонамид 7,7-диоксид (в виде моногидрохлорида)
Брутто формула
C10H16N2O4S3
Фармакологическая группа вещества Дорзоламид
Ферменты и антиферменты
Офтальмологические средства
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- H40.0 Подозрение на глаукому
- H40.1 Первичная открытоугольная глаукома
Код CAS
120279-96-1
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - ингибирующее карбоангидразу, противоглаукомное.
Характеристика
Дорзоламида гидрохлорид — белый или почти белый кристаллический порошок, растворим в воде, незначительно растворим в метаноле и этаноле. Температура плавления около 264 °C. Молекулярная масса 360,9.
Дорзоламида гидрохлорид оптически активен. Удельное вращение: [α] 25 °C 405 нм (C=1, вода) = ≈ −17 °.
Фармакология
Механизм действия
Карбоангидраза (КА) — фермент, присутствующий во многих тканях организма, в т.ч. в тканях глаза. Он катализирует обратимую реакцию, включающую гидратацию диоксида углерода и дегидратацию угольной кислоты. У человека этот фермент представлен различными изоферментами, наиболее активным из которых является карбоангидраза II (КА-II), первоначально обнаруженная в эритроцитах, а затем и в клетках других тканей. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет замедления образования ионов бикарбоната, с последующим снижением транспорта ионов натрия и жидкости. В результате снижается ВГД.
Дорзоламид — ингибитор КА-II у человека. При местном применении в виде офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорид снижает повышенное ВГД, которое является ведущим фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозного выпадения полей зрения.
Фармакокинетика
После местной аппликации дорзоламид проникает в системный кровоток. Для оценки потенциала системного ингибирования карбоангидразы после местного применения измеряли концентрации вещества и метаболитов в эритроцитах и плазме, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах.
При длительном регулярном применении аккумулируется в эритроцитах в результате связывания с КА-II. Метаболизируется с образованием единственного производного — N-дезэтил-метаболита, который менее активен в отношении КA-II, но обладает способностью ингибировать КA-I. Метаболит дорзоламида также аккумулируется в эритроцитах, где связывается преимущественно с КА-I. Концентрации дорзоламида и его метаболита в плазме в большинстве случаев не достигали предела чувствительности метода количественного определения (менее 15 нМ). Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 33%).
Дорзоламид выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде, метаболит также экскретируется с мочой. После отмены дорзоламида процесс высвобождения его из эритроцитов носит нелинейный характер, что приводит к быстрому снижению концентрации в начальной фазе, а затем к более медленной фазе выведения с T1/2 около 4 мес.
Для моделирования системного воздействия дорзоламида гидрохлорида при длительном местном офтальмологическом применении его назначали 8 здоровым добровольцам внутрь в период времени до 20 нед. Пероральная доза по 2 мг 2 раза в сутки примерно соответствует количеству ЛС, проникающему в кровь при инстилляции дорзоламида гидрохлорида в виде 2% раствора трижды в день. Равновесное состояние устанавливалось в течение 8 нед. Ингибирование активности КА-II и подавление общей карбоангидразной активности было ниже уровня ингибирования, предположительно необходимого для реализации фармакологического эффекта на почечную функцию или на дыхательную систему у здоровых людей.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В двухгодичных исследованиях дорзоламида гидрохлорида у крыс линии Sprague-Dawley (самцы и самки) было отмечено возникновение папиллом мочевого пузыря у самцов крыс при пероральном применении самых высоких доз, 20 мг/кг/сут. Возникновение папиллом у крыс не отмечалось при дозах 1 мг/кг/сут. Эти дозы представляют собой оценочные уровни Cmax в плазме у крыс, в 138 и 7 раз соответственно превышающие нижний предел обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения.
Повышение частоты возникновения папиллом мочевого пузыря, наблюдаемое у самцов крыс, получавших высокие дозы, — это эффект, характерный для ингибиторов карбоангидразы. Крысы в высокой степени подвержены развитию папиллом в ответ на инородные тела, соединения, вызывающие кристаллурию и различные натриевые соли.
Не обнаружено изменений в уротелии мочевого пузыря у собак, получавших в течение 1 года дорзоламида гидрохлорид внутрь в дозах 2 мг/кг/сут, или у обезьян при местном офтальмологическом применении в течение 1 года. Пероральная доза 2 мг/кг/сут для собак представляет собой оценочный уровень Cmax в плазме, в 137 раз превышающий нижний предел обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения. Местная офтальмологическая доза для обезьян была приблизительно эквивалентна местной офтальмологической дозе для человека.
Следующие тесты оценки мутагенного потенциала были отрицательными: (1) цитогенетический тест in vivo (мыши); (2) тест выявления хромосомных аберраций in vitro; (3) тест щелочной элюции; (4) V-79 тест; и (5) тест Эймса.
В исследованиях влияния дорзоламида гидрохлорида на фертильность у крыс не выявлено неблагоприятного действия на репродуктивную способностьу самцов и самок при дозах 15 и 7,5 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы представляют собой оценочные уровни Cmax в плазме у крыс, в 103 и 52 раза соответственно превышающие нижний предел обнаружения в плазме человека при офтальмологическом применении.
Клинические исследования
Эффективность дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора была продемонстрирована в клинических исследованиях при лечении повышенного ВГД (более 23 мм рт.ст.) у пациентов с глаукомой или офтальмогипертензией. На фоне инстилляций дорзоламида гидрохлорида снижение ВГД составляло приблизительно 3–5 мм рт.ст. на протяжении дня, эффект сохранялся в течение всего периода исследований (до 1 года).
Эффективность при использовании менее чем 3 раза в сутки (монотерапия или в комбинации с другими средствами) не установлена.
В одногодичном клиническом исследовании было проведено сравнение действия на роговичный эпителий дорзоламида гидрохлорида в виде 2% офтальмологического раствора при использовании 3 раза в сутки и офтальмологических растворов бетаксолола 2 раза в сутки и 0,5% раствора тимолола малеата 2 раза в сутки. Не обнаружено статистически значимых различий между группами по влиянию ЛС на количество корнеальных эндотелиальных клеток или толщину роговичного эпителия. Средняя потеря количества эндотелиальных клеток в каждой группе составила приблизительно 4% за 1 год.
Применение вещества Дорзоламид
Дорзоламида гидрохлорид в виде офтальмологического раствора показан для лечения повышенного ВГД у пациентов с офтальмогипертензией или открытоугольной глаукомой.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Резюме рисков
Адекватных и строго контролируемых исследований применения дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора у беременных женщин не проведено.
Дорзоламид вызывал пороки развития позвоночника плодов у кроликов при пероральном применении в дозе 2,5 мг/кг/сут (в 37 раз выше клинической экспозиции). Дорзоламид, применяемый в период органогенеза у кроликов, не оказывал тератогенного действия в дозе до 1 мг/кг/сут (в 15 раз выше клинической экспозиции). Дорзоламида гидрохлорид при пероральном применении у крыс в течение поздних сроков беременности и лактации вызывал задержку роста потомства при дозе 7,5 мг/кг/сут (в 52 раза выше клинической экспозиции). Не наблюдалось задержки роста при дозе 1 мг/кг/сут (в 8 раз выше клинической экспозиции).
Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные
Данные у животных
Исследования токсичности для развития были проведены у беременных крольчих, которые получали дорзоламида гидрохлорид перорально в период органогенеза с 6-го по 18-й дни беременности в дозах 0,2; 1; 2,5; 5 и 10 мг/кг/сут. Уровень наименьшего наблюдаемого неблагоприятного воздействия (LOAEL) составлял 2,5 мг/кг/сут, основываясь на пороках развития позвоночника и снижении массы тела плода. LOAEL для самки составлял 2,5 мг/кг/сут, основываясь на метаболическом ацидозе и снижении прибавки массы тела. Уровень, при котором не наблюдалось неблагоприятных эффектов для матери и развития (NOAEL), составлял 1 мг/кг/сут. Дозы для кроликов 1 и 2,5 мг/кг/сут представляют собой расчетные уровни Cmax в плазме у кроликов, в 15 и 37 раз соответственно превышающие нижний предел обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения.
Дорзоламида гидрохлорид в дозах 0,1; 1 или 7,5 мг/кг/сут применяли перорально у крыс на поздних сроках беременности и в период лактации (с 17-го по 20-й день после родов). Уровень LOAEL для развития составлял 7,5 мг/кг/сут, основываясь на снижении массы тела при рождении, снижении прибавки массы тела и небольшой задержке постнатального развития (прорезывание резцов, канализация влагалища и открытие глаз), вторичной по отношению к более низкой массе тела у потомства. Эта доза 7,5 мг/кг/сут представляет собой расчетный уровень Cmax в плазме у крыс, в 52 раза превышающий нижний предел обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения. Уровень NOAEL для развития составлял 1 мг/кг/сут. LOAEL для самки составлял 1 мг/кг/сут, исходя из снижения прироста массы тела. NOAEL для самки составлял 0,1 мг/кг/сут. Дозы для крыс 1 и 0,1 мг/кг/сут представляют собой расчетные уровни Cmax в плазме у крыс приблизительно в 8 раз превышающие и приблизительно равные (1x) соответственно нижнему пределу обнаружения в плазме человека после офтальмологического применения.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Нет данных о присутствии дорзоламида гидрохлорида в материнском молоке, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в дорзоламида гидрохлориде в виде офтальмологического раствора и его любыми потенциальными побочными эффектами на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Дорзоламид присутствует в молоке лактирующих крыс (см. Данные).
Данные
Данные у животных
При пероральном применении у лактирующих крыс дорзоламида гидрохлорида в дозе 7,5 мг/кг/сут дорзоламид и метаболит N-дезэтил были обнаружены в молоке.
Побочные действия вещества Дорзоламид
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.
Контролируемые клинические испытания
Наиболее частыми побочными реакциями, ассоциированными с применением дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора, были жжение, покалывание или дискомфорт в глазах сразу после инстилляции (примерно у одной трети пациентов). Примерно четверть пациентов отмечали горький вкус во рту после применения. Поверхностный точечный кератит встречался у 10–15% пациентов, а признаки и симптомы глазных аллергических реакций — примерно у 10%. Примерно у 1–5% пациентов наблюдались конъюнктивит и реакции со стороны век (см. «Меры предосторожности»), затуманивание зрения, покраснение глаз, слезотечение, сухость глаз и светобоязнь. О других глазных реакциях и системных реакциях сообщалось нечасто, включая головную боль, тошноту, астению/утомляемость и редко — кожную сыпь, мочекаменную болезнь и иридоциклит.
В трехмесячном двойном слепом актив-контролируемом многоцентровом исследовании у педиатрических пациентов профиль побочных эффектов при применении дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора был сравним с таковым у взрослых пациентов.
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС: признаки и симптомы системных аллергических реакций (в т.ч. ангионевротический отек, бронхоспазм, зуд и крапивница), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, головокружение, парестезия, боль в глазу, транзиторная миопия, отслойка сосудистой оболочки глаза после трабекулэктомии, образование корок на веках, одышка, контактный дерматит, носовые кровотечения, сухость во рту и раздражение горла.
Взаимодействие
Пероральные ингибиторы карбоангидразы
Существует вероятность усиления известных системных эффектов, связанных с ингибированием карбоангидразы (аддитивный эффект), у пациентов, получающих ингибитор карбоангидразы внутрь и дорзоламида гидрохлорид в виде офтальмологического раствора. Одновременное применение дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.
Высокодозная салицилатная терапия
Хотя при проведении клинических испытаний дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора не сообщалось о нарушениях КЩС и электролитного баланса, такие нарушения отмечались при пероральном приеме ингибиторов карбоангидразы и в отдельных случаях обусловливали ряд лекарственных взаимодействий (например, проявление токсичности, связанной с приемом высоких доз салицилатов). Поэтому следует учитывать возможность такого взаимодействия у пациентов, использующих офтальмологический раствор дорзоламида.
Передозировка
Симптомы: могут возникнуть нарушение электролитного баланса, развитие ацидотического состояния, нарушения со стороны ЦНС.
Лечение: необходим мониторинг уровня электролитов (особенно калия) в крови и контроль величины pH крови.
Способ применения и дозы
Конъюнктивально. Закапывают по 1 капле в пораженный глаз (или глаза) 3 раза в сутки. При одновременном использовании других местных офтальмологических средств интервал между инстилляциями должен быть не менее 5 мин.
Меры предосторожности
Гиперчувствительность к сульфаниламидам
Дорзоламида гидрохлорид является сульфаниламидом и, хотя применяется местно, подвергается системной абсорбции. В связи с этим при местном применении дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора могут возникнуть побочные реакции, характерные для сульфаниламидов. Отмечались, хотя и редко, смертельные случаи вследствие тяжелых реакций на сульфаниламиды, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фульминантный гепатонекроз, агранулоцитоз, апластическую анемию и другие дискразии крови. Сенсибилизация к сульфаниламидам может проявиться при повторном применении независимо от пути введения. При появлении серьезных побочных реакций или при проявлении гиперчувствительности применение следует прекратить (см. «Противопоказания»).
Бактериальный кератит
Сообщалось о случаях развития бактериального кератита, связанного с использованием офтальмологических средств в мультидозных флаконах. Ненамеренная контаминация содержимого флаконов произошла у пациентов, у которых в большинстве случаев было сопутствующее заболевание роговицы или нарушение глазного эпителия.
Эндотелий роговицы
Активность карбоангидразы наблюдалась как в цитоплазме, так и вокруг плазматических мембран эндотелия роговицы. Существует повышенная вероятность развития отека роговицы у пациентов, имеющих низкую плотность эндотелиальных клеток роговицы глаза. Следует с осторожностью назначать дорзоламида гидрохлорид в виде офтальмологического раствора в этой группе пациентов.
Аллергические реакции
В клинических исследованиях при длительном использовании дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора сообщалось о развитии местных побочных эффектов со стороны глаз, главным образом конъюнктивита и реакций со стороны век. Многие из этих реакций имели клинические проявления и течение по типу аллергических и проходили после прекращения медикаментозной терапии. При появлении таких реакций следует отменить дорзоламида гидрохлорид в виде офтальмологического раствора и провести оценку состояния пациента, прежде чем рассматривать возможность возобновления терапии (см. «Побочные действия»).
Острая закрытоугольная глаукома
У больных с острой закрытоугольной глаукомой помимо средств, применяющихся при офтальмогипертензии, необходимы дополнительные терапевтические меры.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность дорзоламида гидрохлорида в виде офтальмологического раствора были продемонстрированы у педиатрических пациентов в трехмесячном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании.
Применение в гериатрии
Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности у пациентов пожилого и более молодого возраста отмечено не было.
Нарушение функции почек и печени
Применение дорзоламида не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Поскольку дорзоламид и его метаболит выводятся преимущественно почками, дорзоламида гидрохлорид в виде офтальмологического раствора таким пациентам не рекомендуется.
Применение дорзоламида не изучали у пациентов с нарушением функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью.
