Структурная формула
Русское название
Тикагрелор
Английское название
Ticagrelor
Латинское название вещества Тикагрелор
Ticagrelorum (род. Ticagrelori)
Брутто формула
C23H28F2N6O4S
Фармакологическая группа вещества Тикагрелор
Антиагреганты
Код CAS
274693-27-5
Фармакологическое действие
Антигрегантное средство, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Является селективным и обратимым антагонистом Р2Y12 рецептора к аденозиндифосфату (АДФ), способен предотвращать АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор активен при приеме внутрь и обратимо взаимодействует с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов. Не взаимодействует с местом связывания самого АДФ, но его взаимодействие с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов.
Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1). Ингибирование ENT-1 тикагрелором продлевает Т1/2 аденозина и, тем самым, увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A1, А2А, А2В, A3) и не метаболизируется до аденозина.
У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема.
Фармакокинетика
Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
После приема внутрь тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением Tmax примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним Tmax примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг Сmax составляет 529 нг/мл, AUC - 3451 нг×ч/мл. Соотношение Сmax и AUC метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Сmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21% AUC тикагрелора и снижению на 22% Сmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.
Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99%). Vd тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л.
CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействие с другими субстратами CYP3А варьирует от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами Р-гликопротеина.
Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX , который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.
Основной путь выведения тикагрелора - печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57.8% радиоактивности выделяется с калом, 26.5% - с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.
У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) с острым коронарным синдромом отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (Сmax и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами.
Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.
Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Сmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.
Показания активного вещества ТИКАГРЕЛОР
В комбинации с ацетилсалициловой кислотой: для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию; для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (инфаркт миокарда перенесен 1 год и более назад) и высоким риском атеротромботических осложнений; для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС и сахарным диабетом 2 типа, без инфаркта миокарда и/или инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.
Режим дозирования
Принимают внутрь. Режим дозирования устанавливают в зависимости от показаний.
Побочное действие
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперурикемия; часто - подагра, подагрический артрит.
Психические нарушения: нечасто - спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, обморок; нечасто - внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: нечасто - кровоизлияние в глаз.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечасто кровотечение из уха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кровотечения из органов дыхательной системы.
Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечное кровотечение, диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто - ретроперитонеальное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожное или кожное кровотечение, кожный зуд, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - кровоизлияние в мышцы.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - кровотечение из половых органов.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - кровотечение из половых органов.
Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: часто - повышение концентрации креатинина в крови.
Прочие: очень часто - кровотечения, связанные с заболеваниями крови (например, повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез); часто - кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение; нечасто - кровотечения из опухоли (например, кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки); частота неизвестна - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Противопоказания к применению
Активное патологическое кровотечение; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе; тяжелая печеночная недостаточность; совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром); возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к тикагрелору.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение тикагрелола при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при тяжелой печеночной недостаточности.
С осторожностью следует назначать пациентам с нарушением функции печени средней степени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.
Особые указания
С осторожностью следует применять тикагрелор у пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенным риском травмы; у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема тикагрелора; у пациентов с ранее перенесенным ишемическим инсультом при длительности терапии более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе); у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с СССУ без кардиостимулятора, с AV-блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и/или ХОБЛ в анамнезе; у пациентов в возрасте от 75 лет и старше; у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью; у пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II; у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом; при сопутствующей терапии дигоксином, мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам).
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.
Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, терапию тикагрелором следует прекратить за 5 дней до операции.
Пациенты с острым коронарным синдромом с ранее перенесенным ишемическим инсультом могут принимать тикагрелор в течение до 12 месяцев.
При отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе).
На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку функции почек в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.
Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.
На фоне применения тикагрелора очень редко отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, которая является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.
У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором. Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие гепарин-индуцированной тромбоцитопении, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).
Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая тикагрелор, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Во время терапии тикагрелором сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.
Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmax тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmax активного метаболита уменьшается на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.
По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. При наличии клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.
Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с острым коронарным синдромом, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.
Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmax и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.
Тикагрелор - слабый ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
При совместном приеме дигоксина с тикагрелором среднее значение Cmin дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Pgp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию.
Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приеме с тикагрелором.
