Кадсила лиофилизат 160мг 1 шт.

Инструкция

• Описание

  Лиофилизат от белого до почти белого цвета

  Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб эмтанзин. Код АТХ L01XC14

  Состав

  Один флакон содержит активное вещество: трастузумаб эмтанзин 100 мг, 160 мг вспомогательные вещества: сахароза, кислота янтарная, натрия гидроксид, полисорбат 20

  Показания

  Метастатический рак молочной железы (МРМЖ): Кадсила в качестве монотерапии показана для лечения пациентов с HER-2 положительным неоперабельным местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, которые получали предшествующее лечение трастузумабом и таксанами.

  Передозировка

  Имеются сообщения о случаях передозировки в период лечения, в основном связанных с тромбоцитопенией, а также одного летального исхода. В случае со смертельным исходом, пациент получал препарата в дозе 6 мг/кг и скончался приблизительно через 3 недели после передозировки; причина смерти и причинно-следственная связь с препаратом Кадсила установлены не были. Известного антидота не существует. В случае передозировки пациента следует внимательно наблюдать, назначая симптоматической лечение.

  Форма выпуска и описание

  По 100 мг и 160 мг препарата помещают во флаконы бесцветного стекла типа 1, укупоренные пробкой из бутилкаучука с покрытием из фтористого полимера и алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «flip-off». По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

  Особые указания

  Общие У пациентов, которых планируется назначение препарата Кадсила, должен быть подтвержденный HER2-положительный статус опухоли, оцененный либо по гиперэкспрессии белка HER2, либо по амплификации гена. Легочная токсичность В клинических исследованиях сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, включая пневмонит, иногда ведущей острому респираторному дистресс-синдрому или смертельному исходу. Признаки и симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких. У пациентов с установленным диагнозом интерстициальной болезни легких или пневмонита лечение препаратом рекомендуется отменить. Пациенты с одышкой в состоянии покоя, по причине осложнений опухоли на поздней стадии и сопутствующих заболеваний, могут находиться в группе повышенного риска легочных осложнений. Гепатотоксичность В клинических исследованиях гепатотоксичность проявлялась преимущественно в форме бессимптомного повышения уровня трансаминаз в сыворотке (степень 1-4). Повышение уровня трансаминаз было обычно преходящим с достижением пика повышения уровня на 8-й день после терапии с последующим восстановлением до степени 1 или меньше до следующего цикла. Также наблюдался кумулятивный эффект. Пациенты с повышенным уровнем трансаминаз в большинстве случаев восстанавливались до степени 1 или нормы в течение 30 дней после последней дозы. Кроме того, в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, наблюдались тяжелые нарушения функции гепатобилиарной системы, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, иногда со смертельным исходом. Случаи могли быть связаны также с сопутствующими заболеваниями и/или с сопутствующим приемом других препаратов с известным гепатотоксическим потенциалом. Следует контролировать показатели функции печени перед началом лечения и перед введением каждой дозы препарата. Рекомендации по модификации дозы при повышенном уровне трансаминаз в сыворотке и уровня общего билирубина описаны в разделе «Способ применения и дозы». Влияние препарата на пациентов с уровнем трансаминаз, превышающим более, чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, или с уровнем общего билирубина, превышающим более, чем в полтора раза перед началом лечения, не изучалось. При уровне трансаминаз в сыворотке, превышающем ВГН более чем в 3 раза, и уровне общего билирубина, превышающем ВГН более чем в 2 раза, лечение препаратом следует отменить. У пациентов, получавших препарат Кадсила, после биопсии печени наблюдались случаи узловой регенеративной гиперплазии (УРГ) печени. УРГ – редкое заболевание печени, характеризующееся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в небольшие регенеративные узлы; УРГ может привести к нецирротической портальной гипертензии. Диагноз УРГ подтверждается только методом гистологического изучения биоптата. Диагноз УРГ необходимо рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или циррозоподобной картиной, на компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз, без других проявлений цирроза. При постановке диагноза УРГ лечение препаратом Кадсила отменяют. Дисфункция левого желудочка Пациенты, получающие лечение препаратом Кадсила, находятся в группе повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших препарат, наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до показателей ниже 40%. В этой связи наличие в анамнезе симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) является потенциальным фактором риска. Следует проводить стандартное обследование сердечной функции (эхокардиограмма или радиоизотопная вентрикулография (РИВГ) до начала и регулярно (например, каждые три месяца) во время лечения. Влияние препарата на ФВЛЖ у пациентов с ФВЛЖ

  Рекомендации по применению

  Для предотвращения ошибок важно проверять этикетки флакона, чтобы убедиться, что подготавливаемый и вводимый препарат – это Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не трастузумаб. Терапию препаратом Кадсила следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении онкологических пациентов. У пациентов, которых лечат препаратом Кадсила, должен быть HER-2 положительный статус опухоли, определенный как балл 3+ по тесту иммуногистохимии (ИГХ) или соотношение в ?2,0 по гибридизации in situ, оцененных с помощью валидированного метода исследования. С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств, следует разборчиво указывать торговое наименование вводимого продукта в истории болезни пациента. Замещение любым другим биологическим лекарственным средством требует согласия лечащего врача. Восстановление и разведение препарата Кадсила должно проводиться медицинским работником. Приготовленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии. Не вводить внутривенно струйно или болюсно. Схема введения Рекомендованная доза препарата Кадсила равна 3,6 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Начальная доза вводится в виде 90-минутной в/в инфузии. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и, как минимум, в течение 90 минут после начальной дозы на предмет лихорадки, озноба, или других инфузионных реакций. За местом введения необходимо тщательно наблюдать на предмет образования возможного подкожного инфильтрата во время введения препарата. Если предыдущие инфузии переносились хорошо, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутных инфузий, и пациентов необходимо наблюдать во время инфузии и в течение, по меньшей мере, 30 минут после инфузии. Скорость введения препарата Кадсила следует замедлить или вообще прервать инфузию, при развитии инфузионных реакций. Следует прекратить введение препарата Кадсила при развитии угрожающих жизни инфузионных реакций. Применение у особых групп пациентов Детский возраст Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте младше 18 лет не были установлены. Пожилые пациенты Недостаточно данных для установления безопасности и эффективности Кадсила у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Почечная недостаточность См. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов». Печеночная недостаточность Безопасность и эффективность препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не установлены. Несвоевременный прием очередной инфузии или пропущенная доза Если запланированная доза пропущена, ее следует ввести как можно скорее; не следует ждать следующего запланированного цикла. График приема следует отрегулировать, чтобы сохранить 3-недельный интервал между дозами. Инфузию можно вести со скоростью, которую пациент перенес при самой последней инфузии. Коррекция дозы Контроль за симптоматическими побочными явлениями может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения введения препарата, согласно руководствам, представленным в Таблицах 1-5. Дозу препарата не следует вновь повышать после того, как выполнено снижение дозы. Таблица 1. График снижения доз График снижения доз Дозы Начальная доза 3,6 мг/кг Первое снижение дозы 3 мг/кг Второе снижение дозы 2,4 мг/кг Необходимость в дальнейшем снижении дозы Прекращение лечения Таблица 2. Коррекция дозы при повышении уровня трансаминаз (АЛТ/АСТ) Степень 2 (от >2,5 до ?5 х ВГН) Степень 3 (от >5 до ?20 х ВГН) Степень 4 (>20 х ВГН) Коррекция дозы не требуется Приостановить лечение до тех пор, пока уровень АСТ/АЛТ не восстановится до Степени ?2, и затем снизить дозу на один уровень. Прекратить введение препарата АЛТ = аланинтрансаминаза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы. Таблица 3. Коррекция дозы при гипербилирубинемии Степень 2 (от >1,5 до ?3 х ВГН) Степень 3 (от >3 до ?10 х ВГН) Степень 4 (>10 х ВГН) Приостановить лечение до тех пор, пока уровень общего билирубина не восстановится до Степени ?1, и затем продолжить лечение в прежней дозе Приостановить лечение до тех пор, пока уровень общего билирубина не восстановится до Степени ?1, и затем снизить дозу на один уровень Прекратить введение препарата Таблица 4. Коррекция дозы при тромбоцитопении Степень 3 Степень 4 От 25,000 до < 50,000/мм3 < 25,000/мм3 Приостановить лечение до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до ? Степени 1 (?75,000/мм3), и затем продолжить лечение в прежней дозе Приостановить лечение до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до ? Степени 1 (?75,000/мм3), и затем снизить один уровень дозы. Таблица 5. Коррекция дозы при дисфункции левого желудочка Симптоматическая ЗСН ФВЛЖ

  Противопоказания

  Клинические исследования Безопасность препарата была оценена в клинических исследованиях более, чем у 880 пациентов. Ниже суммированы данные о побочных эффектах, о которых сообщалось в связи с использованием препарата Кадсила в клинических исследованиях. В данном разделе использовались следующие категории частоты: очень часто (?1/10), часто (от ?1/100 до

  Фармакология

  Фармакокинетика Распределение Трастузумаб эмтанзин при внутривенном (в/в) введении каждые 3 недели, показал линейную фармакокинетику среди доз в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг; у пациентов, которые получали дозы меньшие или равные 1,2 мг/кг, был более быстрый клиренс. У пациентов в исследовании TDM4370g/BO21977, получавших трастузумаб эмтанзин 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация препарата в сыворотке (Cmax) достигалась 83,4 (±16,5) мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа, после в/в введения, центральный объем распределения трастузумаба эмтанзина составлял 3,13 л и приблизительно соответствовал объему плазмы. Метаболизм Ожидается, что трастузумаб эмтанзин подвергается диссимиляции посредством расщепления белков в клеточных лизосомах без значительного вовлечения изоферментов цитохрома Р450. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 определялись на низких уровнях в плазме человека. В исследовании TDM4370g/BO21977 средние максимальные уровни DM1 в цикле 1 после в/в введения препарата были существенно ниже и составляли в среднем 4,61±1,61 нг/мл. Лабораторные исследования метаболизма в микросомах печени человека предполагают, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется преимущественно CYP3A4, и в меньшей степени CYP3A5. Выведение На основании популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, после в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, клиренс был равен 0,68 л/день, а период полувыведения (Т1/2) составил примерно 4 дня. После повторного внутривенного вливания каждые 3 недели накопления трастузумаба эмтанзина не наблюдалось. На основании популяционного ФК анализа (n=671), масса тела, альбумин, сумма наибольшего диаметра целевых очагов по КООСО (RECIST), HER2 ECD, исходные концентрации трастузумаба и АСТ были идентифицированы как статистически значительные ковариаты для ФК параметров трастузумаба. Однако магнитуда эффекта ковариат на воздействие трастузумаба эмтанзина предполагает, что за исключением массы тела, у ковариат какой-либо клинически значимый эффект на воздействие трастузумаба эмтанзина маловероятен. Поэтому доза на основе массы тела в 3,6 мг/кг каждые 3 недели без коррекции для других ковариат считается целесообразной. В неклинических исследованиях катаболиты трастузумаба, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и, в минимальных количествах, с мочой. Фармакокинетика у особых групп пациентов Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина показал, что раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Так как большинство пациентов в клинических исследованиях трастузумаба эмтанзина были женского пола, влияние пола на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина официально не оценивалось. Пожилые пациенты Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина показал, что возраст не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значительной разницы в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина среди пациентов в возрасте 75 лет (n=16) не наблюдалось. Почечная недостаточность Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина показал отсутствие влияния клиренса креатинина на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин, n =254) или умеренной (КК от 30 до 59 мл/мин, n=53) почечной недостаточностью была схожей с таковой у пациентов с нормальной почечной функцией (КК ?90 мл/мин, n = 361). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому сделать вывод по дозированию не представляется возможным. Печеночная недостаточность Исследований фармакокинетики препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Фармакодинамика Кадсила - избирательно взаимодействующий с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) конъюгат моноклонального антитела - гуманизированный анти-HER2 иммуноглобулин IgG1 - трастузумаб, соединенный ковалентной связью с ингибирующим микроканальцы веществом DM1 (производное майтанзина) через стабильный тиоэфирный линкер МСС (4-[N-малеимидомэтил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин относится к комплексу MCC-DM1. В среднем 3,5 молекулы DM1 конъюгированы с каждой молекулой трастузумаба. Конъюгация DM1 с трастузумабом наделяет цитотоксический агент селективностью в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2, таким образом, повышая внутриклеточную доставку DM1 напрямую к опухолевым клеткам. При связывании с HER2, трастузумаб эмтанзин подвергается опосредованной рецептором интернализации и последующей лизосомальной деградации, приводя к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (преимущественно, лизин-МСС-DM1). Кадсила обладает механизмами действия как трастузумаба, так и DM1: • Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецептором Fc? и комплементом Clq. Кроме того, Кадсила, как и трастузумаб, ингибирует отщепление внеклеточного домена HER2, ингибирует подачу сигналов через путь фосфатидилинозит 3-киназы (ФИ3-К) и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность в опухолевых клетках с гиперэкспрессией HER2. • DM1, цитотоксический лекарственный компонент препарата Кадсила, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина, и DM1, и Кадсила приводят клетку к остановке в фазе G2/M клеточного цикла, в конечном счете приводя к апоптозу. Результаты оценки цитотоксичности in vitro показывают, что DM1 обладает в 20-200 раз более мощным эффектом, чем таксаны и алкалоиды барвинка. • Линкер МСС разработан для ограничения системного высвобождения и повышения целевой доставки DM1, как показано обнаружением очень низких уровней свободного DM1 в плазме. Иммуногенность Как и со всеми терапевтическими белками, существует возможность развития иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин. Среди 836 пациентов из шести клинических исследований, протестированных на нескольких временных точках на реакцию антителообразования к исследуемому препарату (АИП) Кадсила у 44 пациентов (5,3%) проба на антитела к Кадсиле была положительной на одной или более временных точках после использования препарата; у 28 из этих пациентов были отрицательные исходные образцы. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину пока неизвестна. Результаты оценки иммуногенности в высокой степени зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку и хронометраж отбора проб, сопутствующие лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к Кадсиле с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

  Взаимодействия

  Специальных исследований по изучению лекарственных взаимодействий препарата Кадсила с участием людей не проводилось. Лабораторные исследования метаболизма на микросомах печени человека позволяют предположить, что DM1, компонент трастузумаба эмтанзина, метаболизируется, в основном, с помощью CYP3A4 и, в меньшей степени, с помощью CYP3A5. DM1 не индуцирует и не ингибирует опосредованный Р450 метаболизм в лабораторных условиях. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Кадсила совместно с мощными ингибиторами CYP3A.

  Условия хранения

  При температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте!