Ворика 200мг/25мл 1 шт.

Инструкция

• Описание

  От белого до почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

  Показания

  Вориконазол следует назначать в первую очередь пациентам с прогрессирующими, возможно, угрожающими жизни инфекциями. - лечение инвазивного аспергиллеза; - лечение кандидемии у пациентов без нейтропении; - лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C. krusei); - лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium; - профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с высоким риском развития этих инфекций.

  Рекомендации по применению

  Режим дозирования Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов - возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако, после получения этих результатов противоинфекционное лечение должно быть скорректировано соответствующим образом. Перед внутривенной инфузией порошок ВОРИКА следует растворить и затем дополнительно развести. Раствор для инфузий не предназначен для болюсного введения. ВОРИКУ нельзя вводить одновременно с другими препаратами для внутривенного введения через одну и ту же инфузионную систему или канюлю. ВОРИКА не должен вводиться одновременно с препаратами крови и концентрированными растворами электролитов, вводимыми путем быстрой инфузии, даже если две инфузии вводятся через разные внутривенные катетеры. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия должны быть откорректированы до начала терапии. Инструкции по приготовлению раствора для инфузий ВОРИКА растворяется либо 19 мл воды для инъекций, либо 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для внутривенных инфузий для получения прозрачного концентрата объемом 20 мл, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума, ВОРИКА не используют. Для извлечения точного объема (19,0 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для внутривенных инфузий рекомендуется использовать стандартный (неавтоматический) шприц объемом 20 мл. Приготовленный раствор ВОРИКА предназначен только для однократного использования, и весь неиспользованный раствор должен быть утилизирован. Можно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц. Для внутривенного введения необходимый объем полученного после растворения концентрата добавляют к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (см. таблицу ниже) для получения готового раствора вориконазола, содержащего 0,5 - 5 мг/мл действующего вещества. Необходимые объемы концентрата ВОРИКА 10 мг/мл Масса тела (кг) Объемы концентрата ВОРИКА (10 мг/мл), необходимые для приготовления: Доза 3мг/кг (количество флаконов) Доза 4мг/кг (количество флаконов) Доза 6мг/кг (количество флаконов) Доза 8мг/кг (количество флаконов) Доза 9мг/кг (количество флаконов) 10 - 4.0 мл (1) - 8.0 мл (1) 9.0 мл (1) 15 - 6.0 мл (1) - 12.0 мл (1) 13.5 мл (1) 20 - 8.0 мл (1) - 16.0 мл (1) 18.0 мл (1) 25 - 10.0 мл (1) - 20.0 мл (1) 22.5 мл (2) 30 9.0 мл (1) 12.0 мл (1) 18.0 мл (1) 24.0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10.5 мл (1) 14.0 мл (1) 21.0 мл (2) 28.0 мл (2) 31.5 мл (2) 40 12.0 мл (1) 16.0 мл (1) 24.0 мл (2) 32.0 мл (2) 36.0 мл (2) 45 13.5 мл (1) 18.0 мл (1) 27.0 мл (2) 36.0 мл (2) 40.5 мл (3) 50 15.0 мл (1) 20.0 мл (1) 30.0 мл (2) 40.0 мл (2) 45.0 мл (3) 55 16.5 мл (1) 22.0 мл (2) 33.0 мл (2) 44.0 мл (3) 49.5 мл (3) 60 18.0 мл (1) 24.0 мл (2) 36.0 мл (2) 48.0 мл (3) 54.0 мл (3) 65 19.5 мл (1) 26.0 мл (2) 39.0 мл (2) 52.0 мл (3) 58.5 мл (3) 70 21.0 мл (2) 28.0 мл (2) 42.0 мл (3) - - 75 22.5 мл (2) 30.0 мл (2) 45.0 мл (3) - - 80 24.0 мл (2) 32.0 мл (2) 48.0 мл (3) - - 85 25.5 мл (2) 34.0 мл (2) 51.0 мл (3) - - 90 27.0 мл (2) 36.0 мл (2) 54.0 мл (3) - - 95 28.5 мл (2) 38.0 мл (2) 57.0 мл (3) - - 100 30.0 мл (2) 40.0 мл (2) 60.0 мл (3) - - Препарат следует вводить немедленно после приготовления раствора. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°C до 8°C в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно разводить следующими растворами: - 0,9 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения - сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения - 5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения - 5 % раствор глюкозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения - 5 % раствор глюкозы для внутривенного введения - 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения - 0,45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения - 5 % раствор глюкозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения. Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше неизвестна. Применение у взрослых Назначение вориконазола внутривенно следует начинать с установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации вориконазола в плазме крови, близкой к равновесной концентрации. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот. Режим дозирования у взрослых Насыщающая доза вориконазола при всех показаниях (первые 24 часа) составляет 6 мг/кг каждые 12 часов. Поддерживающая доза вориконазола (через 24 часа после начала лечения) составляет 4 мг/кг два раза в сутки. ВОРИКА рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1 - 3 ч. Продолжительность лечения Длительность лечения должна быть максимально короткой в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Продолжительное лечение вориконазолом более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска применения препарата. Коррекция дозы у взрослых Если больные не могут переносить вориконазол в дозе 4 мг/кг внутривенно два раза в сутки, необходимо уменьшить дозу до 3 мг/кг два раза в сутки. В случае применения в целях профилактики Применение у детей (от 2 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг) Назначается в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков младшего возраста метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых. Рекомендуемый режим дозирования следующий: Схема с насыщающей дозой (первые 24 часа) 9 мг/кг каждые 12 часов Поддерживающая доза (через 24 часа после начала лечения) 8 мг/кг два раза в сутки Примечание. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 17 лет. Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата; возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг. Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и с массой тела ? 50 кг; от 15 до 17 лет, независимо от массы тела) Вориконазол следует применять как у взрослых. Коррекция дозы у детей (дети (от 2 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг)) Если ответ пациента на терапию недостаточен, внутривенная доза может быть увеличена поэтапно на 1 мг/кг. Если пациент не переносит терапию, внутривенную дозу снижают поэтапно на 1 мг/кг. Применение у детей в возрасте менее 2 - х лет Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте менее 2 - х лет не установлены. В связи с этим вориконазола не рекомендуется назначать детям младше 2 - х лет. Применение препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось. Профилактика у взрослых и детей Профилактику начинают в день выполнения трансплантации. Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой и подбираться в зависимости от оценки риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), о возникновении которой сигнализирует нейтропения или иммуносупрессия. Профилактика может длиться до 180 дней только после трансплантации в случае продолжительной иммуносупрессии или возникновения болезни «трансплантат против хозяина». Дозировка Рекомендуемый режим дозирования препарата в целях профилактики аналогичен таковому в целях лечения у соответствующих возрастных групп. Продолжительность профилактики Безопасность и эффективность вориконазола при применении в течение периода времени, превышающего 180 дней, не были достаточным образом изучены в клинических исследованиях. В случае применения вориконазола в течение периода времени, превышающего 180 дней (6 месяцев), требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска. В случае применения лечения и профилактики Коррекция дозы Если препарат применяется в целях профилактики, то в случае недостаточной эффективности или развития связанных с терапией нежелательных явлений коррекция дозы не рекомендуется. При развитии связанных с терапией нежелательных явлений вориконазол отменяют и назначают альтернативные противогрибковые препараты. Коррекция дозы в случае одновременного применения с другими лекарственными препаратами Если поддерживающая доза вориконазола повышена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки, совместно с ним могут быть назначены рифабутин или фенитоин. Если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза снижена на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки, совместно с вориконазолом может быть назначен эфавиренз. После отмены терапии вориконазолом прием эфавиренза возобновляют в начальной дозе. Применение у пожилых людей Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции почек У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата - сульфобутилового эфира бета - циклодекстрина (SBECD). Таким пациентам вориконазол следует назначать перорально, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина в сыворотке крови; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода к пероральному приему вориконазола. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к выведению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Вспомогательное вещество ВОРИКА для внутривенного введения SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. Применение у пациентов с нарушением функции печени У пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд - Пью) рекомендуется назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд - Пью). Данные по безопасности вориконазола у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или общего билирубина более чем в 5 раз превосходящими верхнюю границу нормы) представлены в ограниченном объеме. Применение вориконазола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата. Длительность лечения Длительность лечения ВОРИКА для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

  Противопоказания

  - гиперчувствительность к вориконазолу или любым компонентам препарата - одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид или хинидин) - одновременное применение с сиролимусом - одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом - одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг или выше один раз в сутки - одновременное применение с высокими дозами ритонавира в дозах 400 мг и выше два раза в день - одновременное применение с алкалоидами спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4 (эрготамин, дигидроэрготамин) - одновременное применение с препаратами зверобоя - детский возраст до 2 - х лет Необходимые меры предосторожности при применении Гиперчувствительность ВОРИКА с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам. Продолжительность терапии Длительность лечения ВОРИКА для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

  Взаимодействия

  Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р - 450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р - 450. Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTс, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать. Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4) Cоответствующие исследования не проводились. Но повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTс и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт”. Одновременное их применение противопоказано. Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы CYP450) Cоответствующие исследования не проводились. Но карбамазепин и барбитураты длительного действия значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. Одновременное их применение противопоказано. Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)) Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом (400 мг один раз в сутки или выше) противопоказано, поскольку в этих дозах эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови. У здоровых добровольцев эфавиренз (400 мг один раз в сутки) снижает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала времени между введением двух доз (AUC?) вориконазола (200 мг два раза в сутки*) на 61 % и 77 % соответственно. Вориконазол (200 мг два раза в сутки*) повышает Cmax и AUC? эфавиренза (400 мг один раз в сутки) на 38 % и 44 %, соответственно у тех же лиц. После одновременного назначения вориконазола (400 мг два раза в сутки*) с эфавирензом (300 мг один раз в сутки) у здоровых AUC? вориконазола снижается на 7 % и Cmax повышается на 23 %, по сравнению с терапией вориконазолом 200 мг два раза в сутки. AUC? эфавиренза повышается на 17 % и Cmax эквивалентна при сравнении с терапией эфавирензом 600 мг один раз в сутки. Вориконазол может применяться совместно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом, возвращаются к применению эфавиренза в начальной дозе. Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты CYP3A4) Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме крови и, как следствие, к эрготизму. Одновременное их применение противопоказано. Рифабутин (сильный индуктор CYP450) Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC? вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При одновременном применении рифабутина (300 мг один раз в сутки) с вориконазолом (350 мг два раза в сутки*) Cmax и AUC? вориконазола снижается на 4 % и 32 % соответственно по сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки* и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Cmax и AUC? вориконазола, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при терапии вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг два раза в сутки* повышает Cmax и AUC? рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки. При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита). Рифампицин (мощный индуктор CYP450) Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC? вориконазола на 93 % и 96 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано. Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки снижает Cmax и AUC? вориконазола на 66 % и 82 % соответственно, Cmax и AUC? ритонавира при этом не меняется. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. Ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки* снижает Cmax и AUC? вориконазола на 24 % и 39 % соответственно, а Cmax и AUC? ритонавира снижается на 25 % и 13 %. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола. Препараты зверобоя (индукторы CYP450; индукторы P - гликопротеина) По данным одного независимого исследования при применении препаратов зверобоя (300 мг три раза в сутки) и вориконазола (однократно 400 мг) AUC0-? вориконазола снижается на 59 %. Одновременное их применение противопоказано. Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P - гликопротеина) Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно увеличивать концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) При применении флуконазола (200 мг один раз в сутки) Cmax и AUC? вориконазола повышается на 57 % и 79 %, а данные Cmax и AUC? флуконазола не установлены. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется непосредственно после флуконазола. Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC? вориконазола на 49 % и 69 % соответственно. При одновременном применении фенитоина (300 мг один раз в сутки) и вориконазола (400 мг два раза в сутки*) Cmax и AUC? фенитоина повышается на 67 % и 81 % соответственно, Cmax и AUC? вориконазола при этом повышается на 34 % и 39 %. Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки. Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось максимальным увеличением протромбинового времени (приблизительно в 2 раза). Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты CYP2C9 и CYP3A4) Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих показателей коагуляции; также необходимо соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) Cоответствующие исследования не проводились. Но вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к длительному седативному эффекту. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы бензодиазепинов. Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус По данным одного независимого исследования при применении сиролимуса в разовой дозе 2 мг Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до бесконечности (AUC0-?) сиролимуса выше в 6,6 раз и 11 раз, соответственно. Одновременное их применение противопоказано. Циклоспорин Циклоспорин, у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени повышает Cmax и AUC? циклоспорина на 13 % и 70 % соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровней циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус Вориконазол повышает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до первой определяемой концентрации (AUCt) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего на две трети и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориканозола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон По данным одного независимого исследования при применении оксикодона в разовой дозе 10 мг Cmax и AUC0-? оксикодона выше в 1,7 раза и 3,6 раза, соответственно. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов. Метадон (субстрат CYP3A4) При применении метадона (32 - 100 мг один раз в сутки) Cmax и AUC? R - метадона (активного) выше на 31 % и 47 %, Cmax и AUC? S - метадона выше на 65 % и 103 %. Рекомендуется частый контроль нежелательных явлений и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTс. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (субстраты CYP2C9) Ибупрофен При применении ибупрофена (400 мг однократно) Cmax и AUC0-? S - ибупрофена выше на 20% и 100%, соответственно. Диклофенак При применении диклофенака (50 мг однократно) Cmax и AUC0-? диклофенака выше на 114% и 78%, соответственно. Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и признаков токсичности, вызванных НПВС. Может потребоваться снижение дозы НПВС. Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) Омепразол (40 мг один раз в сутки*) повышает Cmax и AUC? вориконазола на 15 % и 41 % соответственно и повышает Cmax и AUC? омепразола на 116 % и 280 %, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол в дозах 40 мг или выше, дозу последнего рекомендуется снизить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови. Пероральные контрацептивы* (субстраты CYP3A4; ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон и этинилэстрадиол Одновременное назначение вориконазола и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) у здоровых женщин приводит к повышению Cmax и AUC? этинилэстрадиола (36 % и 61 % соответственно), норэтистерона (15 % и 53 % соответственно) и вориконазола (14 % и 46 % соответственно). Необходим мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола и оральных контрацептивов. Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Альфетанил По данным одного независимого исследования одновременное применение вориконазола и альфетанила (20 мкг/кг однократно при одновременном применении с налоксоном) повышает AUC0-? альфетанила в 6 раз. Фентанил По данным одного независимого исследования при применении фентанила в разовой дозе 5 мкг/кг AUC0-? фентанила выше в 1,34 раза. Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проводить расширенный и частый контроль с целью выявления признаков угнетения дыхательной функции и других нежелательных явлений, связанных с применением опиатов. Статины (субстраты CYP3A4) Ловастатин Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации статинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы статинов. Препараты сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) (например, толбутамид, глипизид и глибурид) Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызывает гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови, а также следует рассмотреть необходимость снижения дозы препаратов сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) (например, винкристин и винбластин) Cоответствующие исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови и вызывает нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4) (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ протеазы, а ингибиторы ВИЧ протеазы, в свою очередь, могут ингибировать метаболизм вориконазола. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) (например, делавирдин, невирапин)* Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ. Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы. Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает pH желудочного содержимого) Циметидин в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUC? вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно. При этом коррекция дозы не требуется. Дигоксин (субстрат P - гликопротеина) Вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC? дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Коррекция дозы не требуется. Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC? вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax и AUC? индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. Макролидные антибиотики Эритромицин (ингибитор CYP3A4) Эритромицин (1 г два раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC? вориконазола. Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Коррекция дозы не требуется. Микофеноловая кислота (субстрат УДФ - глюкуронилтрансферазы) Вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы не требуется. Преднизолон (субстрат CYP3A4) Вориконазол повышает Cmax и AUC0-? преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется. Ранитидин (повышает pH желудочного содержимого) Ранитидин (150 мг два раза в сутки) не оказывает влияния на Cmax и AUC? вориконазола. Коррекция дозы не рекомендуется. * указывает на двустороннее взаимодействие