Структурная формула

Структурная формула Фосфомицин

Русское название

Фосфомицин

Английское название

Fosfomycin

Латинское название вещества Фосфомицин

Phosphomycinum (род. Phosphomycini)

Брутто формула

C₃H₇O₄P

Фармакологическая группа вещества Фосфомицин

Другие антибиотики

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
N30 Цистит
O23 Инфекции мочеполовых путей при беременности
N999* Диагностика заболеваний мочеполовой системы
N34 Уретрит и уретральный синдром
Z40 Профилактическое хирургическое вмешательство

Код CAS

23155-02-4

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактерицидное.

Характеристика

Фосфомицин (в виде соли с трометамином) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в воде, слаборастворимый в 95% метаноле и этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире и хлорсодержащих растворителях. Молекулярная масса 259,2 Да.

Фармакология

Механизм действия

В терапевтических дозах фосфомицин обладает бактерицидным действием в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания мочевыводящих путей. Это действие обусловлено инактивацией енолпируваттрансферазы и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными клетками мочевыводящих путей.

Фармакодинамика

Фосфомицин обладает активностью in vitro против ряда грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, некоторые из которых ассоциируются с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. Данные по антибактериальной активности фосфомицина, определенной методом разведения в агаре, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Антибактериальная активность фосфомицина in vitro (метод разведения в агаре)

Микроорганизмы (число тестов)	МПК, мкг/мл
Микроорганизмы (число тестов)	50%	90%	Диапазон
Escherichia coli (51)	1	4	≤0,5–32
Citrobacter spp. (30)	2	4	2–8
Klebsiella spp. (30)	16	32	1–128
Enterobacter spp. (45)	16	32	1–>126
Serratia marcescens (20)	8	16	4–32
Morganella morganii (10)	128	>256	32–>256
Providencia spp. (25)	16	128	2–256
Pseudomonas spp. (35)	128	256	≤0,5–512
Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus (10)	128	128	64–128
Enterococcus spp. (41)	32	64	16–>256
Staphylococcus saprophyticus (30)	128	512	64–>256

Активность фосфомицина in vitro против возбудителей заболеваний мочевыводящих путей, выделенных от 1233 пациентов в клинических исследованиях в США, представлена в таблице 2, в которой приведено распределение МПК (мкг/мл) в отношении шести наиболее распространенных уропатогенов.

Таблица 2

МПК фосфомицина в отношении уропатогенов в клинических исследованиях в США

Микроорганизмы	Число выделенных изолятов с МПК90, мкг/мл
Микроорганизмы	≤2	4	8	16	32	64	128	≥256
Escherichia coli	566	10	5	3	1	2	0	0
Enterobacter aerogenes	0	0	3	3	0	0	0	0
Klebsiella pneumoniae	1	5	11	6	2	1	3	0
Proteus mirabillis	20	4	1	1	0	0	1	1
Enterococcus faecalis	0	0	0	1	5	4	0	0
Staphylococcus saprophyticus	2	0	0	0	1	9	1	8
Всего	589	19	20	14	9	16	5	9

Устойчивость к фосфомицину может развиваться через хромосомные или плазмидо-опосредованные механизмы возникновения резистентности. Хромосомно-опосредованные мутации приводят к снижению поглощения фосфомицина L-α-глицерофосфатной (в первую очередь) или глюкозофосфатной (альтернативный путь) транспортной системой. Каталитическая конъюгация между глутатионом и фосфомицином, в результате которой образуется неактивное соединение, является механизмом плазмидо-опосредованной резистентности. Наблюдения за развитием резистентности в Европе не выявили ни значительного развития хромосомных мутантов, ни плазмидо-опосредованной резистентности к фосфомицину. Кроме того, перекрестная резистентность между фосфомицином и другими антибактериальными ЛС практически отсутствует, что, вероятно, связано с различиями в химической структуре и механизме действия.

У здоровых добровольцев однократная доза фосфомицина 3 г снижала количество колибактерий у 6 из 8 добровольцев, причем у 7 из 8 добровольцев их число вернулось к норме к 7-му дню. У 3 добровольцев 2–3-й дни увеличивалось количество устойчивых к фосфомицину изолятов колибактерий, однако они исчезли к 7–14-му дню. Общее количество фекальных анаэробов часто немного увеличивалось, в основном за счет увеличения количества видов Bacteroides. Не наблюдалось увеличения доли анаэробов, устойчивых к фосфомицину.

Ни в одном образце не были обнаружены ни C. difficile, ни его токсин, а также не наблюдалось колонизации Pseudomonas или дрожжей.

Фармакокинетика

После перорального приема фосфомицин трометамин превращается в свободную кислоту, которая быстро всасывается из ЖКТ. После приема однократной пероральной дозы фосфомицина трометамина (эквивалентной 3 г фосфомицина) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 2 ч и составляет 26,1 мкг/мл при приеме натощак. Абсолютная биодоступность фосфомицина при приеме натощак составляет 37%, при приеме с пищей — 30%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров Cmax достигается через 4 ч и составляет 17,6 мкг/мл. T1/2 в сыворотке крови — 5,7 ч при приеме натощак и 5,8 ч — при приеме с пищей.

Фосфомицин широко распределяется в тканях организма и не связывается с белками плазмы. После приема фосфомицина в дозе 50 мг/кг его концентрация в тканях мочевого пузыря составляет 18 мкг/г и достигается через 3 ч после приема. Было показано, что фосфомицин проникает через плацентарный барьер у человека. Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема фосфомицина натощак общий и почечный клиренс фосфомицина составляют 16,9 и 6,3 л/ч соответственно. Приблизительно 38% дозы фосфомицина выводится с мочой и 18% — с калом. Cmax фосфомицина в моче составляет 706 мкг/мл и достигается в течение 2–4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г натощак.

После приема с пищей с высоким содержанием жиров Cmax фосфомицина в моче составляет 537 мкг/мл и достигается в течение 6–8 ч. Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с мочой, примерно одинаково в условиях приема пищи или натощак, а концентрация в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется в течение 72–84 ч.

У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 54,2–7,3 мл/мин) T1/2 фосфомицина увеличивается с 11 до 50 ч. Доля фосфомицина, выделяемого с мочой, снижается до 11%, что указывает на то, что почечная недостаточность значительно снижает выведение фосфомицина. Однако концентрация фосфомицина в моче остается выше 100 мкг/мл в течение как минимум 48 ч даже в группе пациентов с самым низким уровнем почечной функции, в то время как у здоровых пациентов его концентрация в моче через 36–48 ч составляет 54 мкг/мл.

Прием пищи. Хотя пероральный прием фосфомицина вместе с пищей приводит к некоторому снижению скорости и степени его абсорбции, концентрация в моче остается выше МПК для большинства уропатогенов в течение одинакового времени, независимо от того, принимается ли фосфомицин с пищей или натощак.

Одновременное применение с кальцийсодержащими ЛС. В сравнительных исследованиях биодоступности фосфомицина трометамина и фосфомицина кальция скорость и степень абсорбции фосфомицина при применении фосфомицина трометамина были примерно в 6 раз выше, чем при применении фосфомицина кальция в течение первых 2 ч и примерно в 3–4 раза выше в течение 12 ч после применения. Исследования in vitro показали, что добавление раствора таблетки антацида (содержащей 750 мг кальция) к раствору фосфомицина трометамина в искусственном желудочном соке не приводит к связыванию кальция с фосфомицином. Поэтому нет необходимости избегать приема фосфомицина трометамина с антацидами или препаратами кальция.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У 7 пожилых женщин (средний возраст 77 лет) со средним уровнем сывороточного креатинина 121 мкмоль/л и расчетным Cl креатинина 40 мл/мин средняя концентрация фосфомицина в моче в течение 84 ч после его однократного приема в дозе 3 г составляла (мкг/мл ± коэффициент вариации): 0–12 ч — 1,383 (±1,354), 12–24 ч — 508 (±487), 24–36 ч — 510 (±794), 36–48 ч — 165 (±116), 48–60 ч — 222 (±386), 60–72 ч — 78 (±63), 72–84 ч — 143 (±239).

В целом с мочой через 84 ч выводилось (37±15)% принятой дозы, что сопоставимо с данными, полученными у молодых здоровых добровольцев. В исследованиях, проведенных в США, не выявлено различий в эффективности или переносимости фосфомицина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости корректировать дозу у пожилых людей с возрастными нарушениями функции почек.

Почечная недостаточность. В другом исследовании сравнивали фармакокинетические параметры и выведение с мочой у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Результаты показали, что хотя почечная экскреция фосфомицина снижалась с ухудшением функции почек, его концентрация в моче оставалась выше 100 мкг/мл через 48 ч после приема даже в группе с самым низким Cl креатинина. Для сравнения: у здоровых добровольцев концентрация фосфомицина в моче через 36–48 ч составляла 54 мкг/мл. Хотя почечная недостаточность значительно продлевает элиминацию фосфомицина, фосфомицин предназначен для применения только в виде однократной дозы, поэтому накопления препарата в организме не ожидается. Нарушение функции почек значительно снижает выведение фосфомицина.

Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, для четкого определения эффективности и безопасности фосфомицина не проводились.

Токсикология

Острая токсичность. Исследования острой токсичности фосфомицина проводились на мышах, крысах, кроликах и собаках в дозах, в 100 раз превышающих дозы для человека. Значения LD50 (мг/кг) при пероральном введении мышам и крысам составили >5000, кроликам и собакам — >2000. В этих исследованиях острой токсичности при пероральном применении смертельных случаев не наблюдалось. Единственными отмеченными необычными проявлениями были анорексия и диарея у собаки. Через 1 ч после интраперитонеального введения были отмечены пилоэрекция, блефароптоз и диарея. Эти симптомы в основном объясняются воспалением брюшины из-за гипертонических свойств вводимого раствора. В течение 14-дневного периода наблюдения не было отмечено изменений в поведении, массе тела или потреблении пищи ни у одного вида.

При интраперитонеальном введении у грызунов смерть наступала при дозах выше 4000 мг/кг. В основном это происходило в первый день введения, и ни одно животное не умерло после 4-го дня введения препарата.

Хроническая токсичность. Проведено 26-недельное исследование на собаках, которым вводили фосфомицин ежедневно перорально в дозах 100, 300 и 1000 мг/кг в течение 26 нед с 6-недельным периодом восстановления. У животных в группе с высокой дозой наблюдалась диарея в течение первых 4 нед терапии, которая возвращалась к норме по мере продолжения исследования. Смертельных случаев не зарегистрировано. Для всех пероральных доз оценка внешнего вида животных, количества потребляемой пищи, результатов гематологии, биохимического анализа крови, анализа мочи и ЭКГ не выявила изменений, связанных с применением фосфомицина в какой-либо из тестируемых групп. Макроскопические и патогистологические исследования не выявили различий между контрольной и лечебной группами.

Влияние на фертильность. В исследовании фертильности крысы линии Sprague Dawley получали фосфомицин перорально в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/сут. Группы состояли из 24 самцов и 24 самок на дозу. Самцы получали дозу 1 раз в день, начиная с момента полового созревания, в течение 63 дней до спаривания и в течение всего периода совместного проживания. Самки получали дозу ежедневно в течение 14 дней до спаривания, 14 дней в период совместного проживания и до 7-го дня после коитуса.

Единственными наблюдаемыми побочными эффектами были диарея у самцов в течение первых 4 нед терапии и снижение потребления пищи у самцов, получавших 500 и 1000 мг/кг/сут в течение первых 4 дней терапии. Применение фосфомицина не оказало негативного влияния на сперматогенез или репродуктивную способность крыс самцов, а также на оогенез, регулярность эстрального цикла, фертильность и гестацию у крыс самок.

Мутагенность. Стандартный тест Эймса in vitro проводили с использованием фосфомицина в системе Salmonella typhimurium (штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538). Результаты теста показали, что фосфомицин не вызывает увеличения количества реверсий в штаммах Salmonella. Кроме того, в тесте на реверсию мутаций бактерий in vitro фосфомицин не показал признаков мутагенности. В тестах in vitro с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов, клеток китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте in vivo у мышей генотоксичность не наблюдалась.

Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились, т.к. фосфомицин предназначен для однократного применения у человека.

Применение вещества Фосфомицин

Острые неосложненные инфекции нижних мочевых путей (острый цистит) у женщин от 18 лет и старше, вызванные чувствительными к фосфомицину патогенными микроорганизмами Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Фосфомицин не показан для лечения пиелонефрита или перинефрального абсцесса.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к фосфомицину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Фосфомицин проникает через плацентарный барьер, и его безопасность при лечении инфекций во время беременности не установлена. Фосфомицин следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям и только после учета соотношения потенциальной пользы для матери и риска для плода.

Фосфомицин может выделяться в грудное молоко, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от применения фосфомицина с учетом потенциальной пользы для матери и риска для новорожденного.

Побочные действия вещества Фосфомицин

В трех исследованиях, проведенных в США, 1233 пациента получали терапию фосфомицином. Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями, возникавшими у >1% пациентов, независимо от связи с применением ЛС, были диарея (10,4%), головная боль (10,3%), вагинит (7,6%), тошнота (5,2%), ринит (4,5%), боль в спине (3,0%), дисменорея (2,6%), фарингит (2,5%), головокружение (2,3%), боль в животе (2,2%), боль (2,2%), диспепсия (1,8%), астения (1,7%) и сыпь (1,4%).

Кроме того, с частотой менее 1% наблюдались следующие побочные реакции: нарушения стула, анорексия, запор, сухость во рту, дизурия, нарушение слуха, лихорадка, метеоризм, гриппоподобный синдром, гематурия, инфекции, бессонница, лимфаденопатия, нарушение менструального цикла, мигрень, миалгия, нервозность, парестезия, зуд, кожные заболевания (нарушения со стороны кожи) и рвота.

В исследуемой популяции в США статистически значимые лабораторные изменения, о которых сообщалось без учета лекарственной связи, включали увеличение количества эозинофилов, увеличение или уменьшение количества лейкоцитов, повышение уровня билирубина, АЛТ и АСТ, ЩФ, снижение гематокрита, уровня Hb, увеличение и уменьшение количества тромбоцитов. Изменения, как правило, были преходящими, клинически незначимыми и встречались менее чем у 1% пациентов.

В той же популяции проводились исследования нежелательных побочных реакций, которые рассматривались как ассоциированные с приемом фосфомицина и наблюдались более чем у 1% пациентов, получавших фосфомицин. Они включали диарею (9%), вагинит (5,5%), тошноту (4,1%), головную боль (3,9%), головокружение (1,3%), астению (1,1%) и диспепсию (1,1%). Наиболее часто наблюдаемая реакция — диарея — считалась легкой и преходящей (проходила без какого-либо вмешательства).

Сообщалось об одном случае развития одностороннего неврита зрительного нерва, который рассматривался как вероятно ассоциированный с применением фосфомицина.

В пострегистрационном периоде применения фосфомицина были зарегистрированы сообщения о вульвовагините, тахикардии, ухудшении слуха, крапивнице и анафилактических реакциях, включая анафилактический шок и гиперчувствительность. Также сообщалось о случаях ангионевротического отека, апластической анемии, астмы (обострение), холестатической желтухи, общего снижения вкусовых ощущений, печеночного некроза, металлического привкуса во рту и вестибулярных нарушениях. Сообщалось об одном случае развития токсического мегаколона, который был признан не связанным с приемом фосфомицина.

Взаимодействие

Метоклопрамид. При одновременном применении фосфомицина и метоклопрамида, повышающего моторику ЖКТ, снижается концентрация фосфомицина в сыворотке крови и его выведение с мочой. Другие ЛС, повышающие моторику ЖКТ, могут оказывать аналогичное действие.

Пробенецид. Пробенецид не следует назначать одновременно с фосфомицином, поскольку доказано, что он значительно снижает почечный клиренс и выведение фосфомицина.

Пробенецид при назначении здоровым добровольцам, получавшим инфузию динатрия фосфомицина, значительно снижал почечный клиренс, вероятно, за счет ингибирования канальцевой секреции, что приводило к снижению концентрации препарата в моче.

Терапевтическая оценка влияния метоклопрамида и пробенецида на уровень фосфомицина в моче после их совместного применения с фосфомицином у женщин с острой инфекцией мочевыводящих путей не проводилась. На основании данных, полученных у здоровых добровольцев, концентрация фосфомицина в моче не может превышать бактерицидную в течение достаточно длительного периода времени, чтобы привести к микробиологическому излечению. Ни одно из этих ЛС не следует назначать одновременно с фосфомицином.

Циметидин. Циметидин не влияет на фармакокинетику или концентрацию фосфомицина в моче при их совместном применении.

Прием пищи. Прием пищи задерживает всасывание фосфомицина, что приводит к снижению Cmax в плазме крови и концентрации в моче. Поэтому рекомендуется принимать фосфомицина трометамин натощак или по крайней мере через 2–3 ч после еды.

Передозировка

Данные о передозировке фосфомицина при пероральном применении ограничены.

Симптомы: в случаях передозировки при парентеральном применении сообщалось о гипотонии, сонливости, нарушениях водно-электролитного баланса, тромбоцитопении и гипопротромбинемии.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Выведение фосфомицина с мочой следует стимулировать адекватным приемом жидкости.

Способ применения и дозы

Перорально, однократно, рекомендуется принимать натощак или по крайней мере через 2–3 ч после еды. По возможности не следует принимать одновременно с другими ЛС.

Меры предосторожности

Общие

Для лечения острого цистита следует использовать только однократную дозу фосфомицина. Повторные приемы суточной дозы фосфомицина не улучшали показатели клинического успеха или микробиологической эрадикации по сравнению с терапией однократной дозой, но увеличивали частоту возникновения нежелательных побочных реакций.

Во время терапии фосфомицином сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, в т.ч. и жизнеугрожающих. При возникновении таких реакций необходимо адекватное медицинское лечение, а повторное назначение фосфомицина не рекомендуется.

Перед назначением фосфомицина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентам, находящимся на гемодиализе, следует оценить соотношение преимуществ его применения и потенциального риска, поскольку основным путем выведения фосфомицина являются почки.

Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile

При применении многих антибактериальных средств, включая фосфомицин, сообщалось о развитии заболеваний, ассоциированных с Clostridium difficile. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Следует учитывать этот диагноз, наблюдая пациентов с диареей или симптомами колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки после применения любого антибактериального средства. Сообщалось, что заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile, возникают в течение 2 мес после начала применения антибактериальных средств.

Лечение антибактериальными ЛС может изменить нормальную флору толстой кишки и во многих случаях привести к чрезмерному росту Clostridium difficile, которые вырабатывает токсины А и В, способствующие развитию заболеваний, приводящих к значительной заболеваемости и смертности. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile, могут быть рефрактерными к антимикробной терапии.

При подозрении или подтверждении диагноза на заболевание, ассоциированное с Clostridium difficile, необходимо начать проведение соответствующих терапевтических мер. Легкие случаи заболевания обычно реагируют на прекращение приема антибактериальных ЛС, не направленных против Clostridium difficile. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть возможность введения физраствора и электролитов, белковых добавок и проведения терапии антибактериальным средством, клинически эффективным против Clostridium difficile. Не следует использовать при лечении заболеваний, ассоциированных с Clostridium difficile, ЛС, подавляющие перистальтику кишечника, поскольку они могут замедлить выведение Clostridium difficile и ее токсинов. Хирургическое обследование должно проводиться по клиническим показаниям, поскольку в некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

Чувствительность/резистентность

Применение фосфомицина при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции может оказаться неэффективным и привести к развитию лекарственно-резистентных бактерий.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения фосфомицина у детей младше 18 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Хотя исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, у пациентов, принимавших фосфомицин, сообщалось о головокружении. Это может повлиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Справочник веществ - страница 57