Русское название

Аванафил

Английское название

Avanafil

Латинское название вещества Аванафил

Avanafilum (род. Avanafili)

Химическое название

4-[(3-хлоро-4-метоксифенил)метиламино]-2-[(2S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(пиримидин-2-илметил)пиримидин-5-карбоксамид

Брутто формула

C₂₃H₂₆ClN₇O₃

Фармакологическая группа вещества Аванафил

Регуляторы потенции

Ингибиторы ФДЭ-5

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

F52.2 Недостаточность генитальной реакции
N48.4 Импотенция органического происхождения

Код CAS

330784-47-9

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - ингибирующее ФДЭ-5, эректогенное.

Фармакология

Фармакодинамика

Аванафил является сильным, высокоселективным, обратимым ингибитором ФДЭ-5, обладающим специфичностью в отношении цГМФ. После того как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ-5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ-5, чем на другие известные ФДЭ (более чем в 100 раз, чем на ФДЭ-6; в 1000 раз, чем на ФДЭ-4, ФДЭ-8 и ФДЭ-10; в 5000 раз, чем на ФДЭ-2 и ФДЭ-7; более чем в 10000 раз, чем на ФДЭ-1, ФДЭ-3, ФДЭ-9 и ФДЭ-11). Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ-5, чем на ФДЭ-6. которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20000 раз бóльшую селективность в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-3 (фермент, обнаруживаемый в сердце и кровеносных сосудах, который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена (RigiScan) у некоторых мужчин аванафил (в дозе 200 мг) уже через 20 мин после приема вызывал эрекцию такой силы, которая считается достаточной для пенетрации (твердость 60% согласно оценке с помощью RigiScan). Общий ответ на прием аванафила у этих лиц был статистически значимым по сравнению с плацебо в интервале времени от 20 до 40 мин.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях оценивалось влияние аванафила на способность мужчин с эректильной дисфункцией достигать и поддерживать состояние эрекции, достаточной для осуществления удовлетворительного полового акта. Оценка аванафила была проведена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами продолжительностью до 3 мес в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией, сахарным диабетом типа 1 или 2 и эректильной дисфункцией и эректильной дисфункцией, перенесших двустороннюю нервосберегающую радикальную простатэктомию. В четвертом исследовании изучалось начало действия аванафила в дозах 100 и 200 мг относительно доли сексуальных попыток, приводивших к успешному завершению полового акта. Всего 1774 пациента получали аванафил, применявшийся по необходимости в дозе 50 (одно исследование), 100 и 200 мг (четыре исследования) соответственно. Пациентам рекомендовали принимать одну дозу аванафила приблизительно за 30 мин до начала половой активности. В четвертом исследовании пациентам было предложено попытаться совершить половой акт примерно через 15 мин после приема дозы, чтобы оценить наступление эректогенного эффекта аванафила, применяющегося в необходимых базовых дозах 100 и 200 мг.

Кроме этого, одна подгруппа пациентов была включена в открытое продленное исследование, в котором 493 пациента получали аванафил на протяжении минимум 6 мес, 153 пациента — минимум 12 мес. Первоначально пациентам назначался аванафил в дозе 100 мг, а далее в любой момент времени на протяжении исследования они могли потребовать увеличения дозы до 200 мг или снижения дозы до 50 мг, в зависимости от индивидуального ответа на лечение.

Во всех исследованиях в группах, получавших любую из трех доз аванафила, наблюдалось статистически значимое (по сравнению с плацебо) улучшение по всем первичным показателям эффективности. Эти различия сохранялись в течение долгого времени (согласно исследованиям в общей популяции с эректильной дисфункцией, у пациентов с сахарным диабетом с эректильной дисфункцией и с эректильной дисфункцией после двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии и в открытом расширенном исследовании).

В общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем около 47, 58 и 59% при применении аванафила в дозе 50, 100 и 200 мг соответственно по сравнению приблизительно с 28% пациентов, получавших плацебо.

У мужчин с сахарным диабетом типа 1 или 2 доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем 34 и 40% в группах, получавших аванафил в дозе 100 и 200 мг соответственно по сравнению с 21% в группе пациентов, получавших плацебо.

У мужчин с эректильной дисфункцией вследствие двусторонней нервосберегающей радикальной простатэктомии доля попыток, приводящих к успешному половому акту, составляла в среднем 23 и 26% в группах, получавших аванафил в дозе 100 и 200 мг соответственно по сравнению с 9% в группе пациентов, получавших плацебо.

Во всех базовых клинических исследованиях аванафила доля успешных попыток полового акта при применении аванафила в любой дозе была выше, чем в группе плацебо, во все изученные интервалы времени после его приема.

Фармакокинетика

После приема внутрь аванафил быстро всасывается, среднее Тmах составляет от 30 до 45 мин.

Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз носит дозопропорциональный характер. Аванафил выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном при помощи изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол и ритонавир) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Всасывание

Аванафил быстро всасывается. Сmах в плазме крови достигается в течение 0,5–0,75 ч после приема аванафила внутрь натощак. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка Тmах составляет 1,25 ч, а средняя величина снижения Сmах — 39%. Влияния на величину экспозиции (AUC) не отмечалось. Считается, что небольшие изменения Сmах аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Распределение

Аванафил связывается с белками плазмы приблизительно на 99%. Связывание с белками не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приеме аванафила в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней кумуляции аванафила в плазме крови не происходило. С учетом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45–90 мин после приема, в сперме может появиться менее 0,0002% введенной дозы.

Метаболизм

Клиренс аванафила осуществляется преимущественно под действием печеночных микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и M16 в плазме крови составляла соответственно 23 и 29% от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении ФДЭ была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ-5 составляла 18% от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4% общей фармакологической активности аванафила. Метаболит M16 не обладает активностью в отношении ФДЭ-5.

Выведение

Аванафил у человека подвергается активному метаболизму. После приема внутрь аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63%), в меньшей степени — с мочой (около 21%). Терминальный T1/2 аванафила составляет около 6–17 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Экспозиция аванафила у пожилых пациентов (65 лет и старше) сравнима с экспозицией аванафила у молодых людей (18–45 лет). Однако данные у пациентов старше 70 лет ограничены.

Нарушение функции почек. У пациентов с легким (Cl креатинина от ≥50 до 80 мл/мин) и умеренным (Cl креатинина от ≥30 до 50 мл/мин) нарушением функции почек фармакокинетика аванафила при приеме однократной дозы 200 мг не изменяется. Не имеется данных о применении аванафила у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией болезни почек, находящихся на гемодиализе.

Нарушение функции печени. У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) экспозиция аванафила при приеме однократной дозы аванафила 200 мг сравнима с экспозицией его у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) экспозиция аванафила через 4 ч после приема в дозе 200 мг ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Сmах и экспозиция были сходны со значениями, наблюдавшимися у пациентов с нормальной функцией печени, получавших эффективную дозу 100 мг.

Применение вещества Аванафил

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к аванафилу; одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах (см. «Взаимодействие»); инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 мес; артериальная гипотензия в покое (АД <90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АД >170/100 мм рт. ст.); нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA; нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ-5 (см. «Меры предосторожности»); подтвержденные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки; одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии) (см. «Взаимодействие»); одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (см. «Взаимодействие»).

Ограничения к применению

Обструкциея оттока крови из левого желудочка (например, аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз); анатомическая деформация полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони); заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз); нарушения свертывания крови; язва желудка в активной фазе; одновременное применение с альфа-адреноблокаторами (см. «Меры предосторожности»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Аванафил не предназначен для применения у женщин.

Фертильность

После применения однократных пероральных доз аванафила до 200 мг у здоровых добровольцев влияния на подвижность и морфологию сперматозоидов не отмечалось. В настоящее время не имеется данных о влиянии на сперматогенез у здоровых взрослых мужчин и взрослых мужчин с легкой степенью эректильной дисфункции.

Побочные действия вещества Аванафил

Профиль безопасности

Профиль безопасности аванафила оценивался на основании данных 2436 пациентов, получавших аванафил в ходе программы клинической разработки. Наиболее частыми нежелательными реакциями, описанными в клинических исследованиях, были головная боль, приливы крови, заложенность носа и придаточных пазух носа, боль в спине. В основном нежелательные реакции у пациентов, получавших аванафил, чаще отмечались при значении ИМТ менее 25 (т.е. у пациентов с нормальным значением ИМТ).

В длительных клинических исследованиях доля пациентов, у которых имели место нежелательные реакции, уменьшалась по мере увеличения длительности экспозиции аванафила.

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована Всемирной организацией здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: редко — сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ и питания: редко — подагра.

Нарушения психики: редко — бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко — психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения; редко — стенокардия, тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к кожным покровам; нечасто — приливы жара; редко — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа; нечасто — отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко — ринорея, отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке; редко — сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине, напряженность мышц; редко — боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена.

Общие расстройства: нечасто — повышенная утомляемость; редко — астения, боль в груди, гриппоподобные заболевания, периферический отек.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — повышение активности печеночных ферментов, изменения ЭКГ, увеличение ЧСС; редко — повышение АД, наличие крови в моче, шум при аускультации сердца, повышение уровня ПСА, увеличение массы тела, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови, повышение температуры тела.

Описание отдельных нежелательных реакций, наблюдавшихся при применении других ингибиторов ФДЭ-5

Передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва и внезапная потеря слуха наблюдались в единичных случаях в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ-5. В клинических исследованиях аванафила таких случаев не отмечалось.

В единичных случаях в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ-5 отмечалось развитие приапизма. В клинических исследованиях аванафила таких случаев не отмечалось.

В небольшом числе случаев в пострегистрационных и клинических исследованиях других ингибиторов ФДЭ-5 отмечалось развитие гематурии, гематоспермии и кровотечений из полового члена.

На пострегистрационном этапе применения других ингибиторов ФДЭ-5 отмечались случаи артериальной гипотензии. Головокружение — симптом, который чаще всего связан со снижением АД, — наблюдалось в клинических исследованиях аванафила.

Взаимодействие

Нитраты

Показано, что у здоровых людей аванафил по сравнению с плацебо усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения — донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 ч до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения АД возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

ЛС, снижающие АД

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение АД. При применении аванафила в сочетании с другими ЛС, снижающими АД, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением «легкости в голове», синкопальным или пресинкопальным состоянием. В клинических исследованиях III фазы не отмечалось развития артериальной гипотензии, однако наблюдались отдельные эпизоды головокружения. В клинических исследованиях III фазы в группе пациентов, получавших плацебо, и в группе пациентов, получавших аванафил в дозе 100 мг, наблюдалось по одному эпизоду обморочных состояний.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и тяжелым нарушением вегетативного контроля АД могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

Блокаторы альфа-адренорецепторов

Гемодинамические взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином были изучены в ходе двухпериодного перекрестного исследования у здоровых добровольцев. У пациентов, получавших постоянное лечение доксазозином, среднее максимальное снижение сАД (за вычетом значения в группе плацебо) в положениях стоя и лежа на спине составило после приема аванафила 2,5 и 6 мм рт.ст. соответственно. Всего у 7 из 24 пациентов после приема аванафила наблюдались такие показатели АД или его снижение по отношению к исходному уровню, которые могли иметь потенциальное клиническое значение (см. «Меры предосторожности»).

У пациентов, получавших постоянную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение сАД (за вычетом значений в группе плацебо) в положениях стоя и лежа на спине составило после приема аванафила 3,6 и 3,1 мм рт.ст. соответственно. У 5 из 24 пациентов после приема аванафила отмечались такие значения АД или его снижение по отношению к исходному уровню, которые могли иметь потенциальное клиническое значение. Ни в одной когорте пациентов не сообщалось о развитии синкопальных состояний или иных тяжелых нежелательных эффектах.

Антигипертензивные ЛС, кроме блокаторов альфа-адренорецепторов

Проведено клиническое исследование для оценки потенцирующего влияния аванафила на гипотензивные эффекты некоторых антигипертензивных ЛС (амлодипин и эналаприл). Результаты показали, что среднее максимальное снижение АД в положении лежа на спине составляет 2/3 мм рт.ст. по сравнению с плацебо при применении эналаприла и 1/−1 мм рт.ст. — при одновременном применении амлодипина и аванафила. Только после приема эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения дАД в положении лежа на спине по отношению к исходному значению, через 4 ч после приема аванафила АД возвращалось к исходному уровню. В обеих когортах у одного пациента наблюдалось снижение АД без симптомов артериальной гипотензии, которое исчезало в течение 1 ч после развития. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывал увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28 и 60% соответственно.

Этанол (алкоголь)

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития симптоматической артериальной гипотензии. В трехстороннем перекрестном исследовании с разовой дозой с участием здоровых добровольцев средняя величина максимального снижения дАД после приема аванафила в комбинации с этанолом была значительно выше, чем после приема только аванафила (3,2 мм рт.ст.) или только этанола (5 мм рт.ст.).

Другие ЛС для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими ЛС для лечения эректильной дисфункции не изучены.

Влияние других ЛС на аванафил

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что ингибиторы CYP3A4 способны увеличивать экспозицию аванафила.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол (400 мг/сут), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение Cmax и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) в 3 и 14 раз соответственно и Т1/2 — приблизительно до 9 ч. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза в сутки), сильный ингибитор изофермента CYP3A4, ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение Сmах и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) приблизительно в 2 и 13 раз и Т1/2 — приблизительно до 9 ч. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение Сmах и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 200 мг) приблизительно в 2 и 3 раза соответственно и Т1/2 — приблизительно до 8 ч. Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), вероятно, оказывают аналогичное действие. В связи с этим у пациентов, одновременно получающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, а интервал между приемами должен быть не менее 48 ч.

Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы изофермента CYP3A4, в т.ч. грейпфрутовый сок, возможно, также увеличивают экспозицию аванафила. Пациентам следует рекомендовать избегать приема грейпфрутового сока в течение 24 ч перед применением аванафила.

Субстраты изофермента CYP3A4

Амлодипин (5 мг/сут) вызывал увеличение Сmах и AUC аванафила (после однократной дозы 200 мг) приблизительно на 28 и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции представляются клинически малозначимыми. При этом изменения концентрации аванафила или амлодипина в плазме после приема однократной дозы не наступало.

Специфическое взаимодействие аванафила с ривароксабаном и апиксабаном (субстраты изофермента CYP3A4) не изучалось, развитие такого взаимодействия не ожидается.

Индукторы цитохрома CYР450

Потенциальное влияние индукторов CYP450, в частности изофермента CYP3A4 (бозентан, карбамазепин, эфавиренз, фенобарбитал, рифампицин) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов CYP450 не рекомендуется, поскольку при этом возможно снижение эффективности аванафила.

Влияние аванафила на другие ЛС

Ингибиторы CYP450

В исследованиях in vitro с микросомами печени человека было показано, что вероятность взаимодействия аванафила с изоферментами CYP1А1/2, CYP2А6, CYP2В6 и CYP2Е1 крайне мала. Метаболиты аванафила (М4, M16 и М27) также в минимальной степени ингибировали изоферменты CYP1А1/2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4. С учетом этих данных, можно полагать, что аванафил не оказывает существенного влияния на другие ЛС, которые метаболизируются этими изоферментами.

Хотя в исследованиях in vitro показано, что аванафил может вступать во взаимодействие с изоферментами CYP2С19, CYP2С8/9. CYP2D6 и CYP3А4, при дальнейшем клиническом изучении аванафила в сочетании с омепразолом, росиглитазоном и дезипрамином клинически значимого взаимодействия с изоферментами CYP2С19, CYP2С8/9 и CYP2D6 не обнаружено.

Индукция CYP450

В первичной культуре человеческих гепатоцитов in vitro наблюдалась потенциальная индукция изоферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 под действием аванафила, однако в клинически значимых концентрациях потенциального взаимодействия не обнаруживалось.

Транспортеры

Результаты исследования in vitro показали, что аванафил обладает незначительным потенциалом активности в качестве субстрата Р-gp и потенциалом ингибирования Р-gp, при котором субстратом служит дигоксин, при применении в концентрациях, не достигающих расчетных концентраций в кишечнике. Вероятность взаимодействия аванафила в процессе транспорта других ЛС, опосредуемого Р-gp, неизвестна.

На основании данных in vitro, аванафил в клинически значимых концентрациях может ингибировать BCRP. Аванафил в клинически значимых концентрациях не ингибирует ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, BSEP.

Влияние аванафила на другие транспортеры не исследовано.

Риоцигуат

Доклинические исследования показали развитие аддитивного гипотензивного эффекта при применении ингибиторов ФДЭ-5 совместно с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ-5. Не выявлено доказательств благоприятных клинических эффектов при использовании данной комбинации. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, в т. ч. с аванафилом, противопоказано.

Передозировка

Здоровые добровольцы принимали однократные дозы аванафила 800 мг, а пациенты — повторные ежедневные дозы до 300 мг. Нежелательные реакции не отличались от реакций, описанных при применении менее высоких доз, однако их частота и степень тяжести возрастали.

Лечение: в случаях передозировки следует проводить по необходимости стандартную симптоматическую терапию. Вероятно, что почечный диализ не ускоряет клиренс аванафила, поскольку он в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Способ применения и дозы

Внутрь, максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки.

Меры предосторожности

В процессе установления диагноза эректильной дисфункции для выяснения причин, лежащих в ее основе, прежде чем начать фармакологическое лечение, необходимо провести сбор анамнеза и физикальное обследование пациента.

Состояние ССС

Перед назначением аванафила необходимо принять во внимание потенциальный риск развития кардиологических осложнений на фоне сексуальной активности у пациентов с заболеваниями ССС. Аванафил обладает свойствами вазодилататора, обусловливая небольшое и преходящее снижение АД и таким образом потенцирует гипотензивный эффект нитратов. Пациенты, у которых имеется обструкция оттока крови из левого желудочка, например при аортальном стенозе или идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, могут проявлять особую чувствительность к действию вазодилататоров. в т.ч. ингибиторов ФДЭ-5.

Приапизм

Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 ч и более (приапизм), следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае если своевременное лечение приапизма не проводится, могут развиться повреждение тканей полового члена и стойкая утрата потенции. Аванафил следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Нарушение зрения

Имеются сообщения о нарушениях зрения и случаях развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в связи с применением других ингибиторов ФДЭ-5. В случае развития внезапного нарушения зрения пациенту следует рекомендовать немедленно прекратить применение аванафила и проконсультироваться с врачом.

Влияние на свертывание крови

В исследованиях с человеческими тромбоцитами in vitro показано, что ингибиторы ФДЭ-5 сами по себе не оказывают прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но в дозах, превышающих терапевтические дозы, потенцируют антиагрегантный эффект донатора оксида азота, натрия нитропруссида. У человека ингибиторы ФДЭ-5, по-видимому, не оказывают влияния на время кровотечения ни при изолированном применении, ни в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Информация по безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями свертывания крови и язвой желудка в активной фазе отсутствует. В связи с этим аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательного сопоставления пользы и риска.

Ухудшение или внезапная потеря слуха

В случае внезапного ухудшения или потери слуха пациентам следует рекомендовать прекратить прием ингибиторов ФДЭ-5, включая аванафил, и срочно обратиться за медицинской помощью. Эти состояния, которые могут сопровождаться звоном в ушах и головокружением, наблюдались во временной связи с применением ингибиторов ФДЭ-5. Нет возможности установить, находятся ли эти состояния в непосредственной связи с применением ингибиторов ФДЭ-5, или зависят от других факторов.

Одновременное применение альфа-адреноблокаторов

Одновременное применение альфа-адреноблокаторов и аванафила у некоторых пациентов может сопровождаться развитием симптоматической гипотензии вследствие аддитивных вазодилатирующих эффектов этих ЛС. Следует принимать во внимание следующие, перечисленные ниже, факторы.

Перед началом лечения аванафилом пациенты, получающие терапию альфа-адреноблокаторами, должны достичь стабильного состояния. У пациентов с признаками гемодинамической нестабильности на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами имеется повышенный риск развития симптоматической гипотензии в случае одновременного приема аванафила.

У пациентов, находящихся в стабильном состоянии на фоне проведения терапии альфа-адреноблокаторами, прием аванафила следует начинать в минимальной дозе 50 мг.

У пациентов, уже получающих аванафил в оптимально подобранной дозе, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать в минимальной дозе. Ступенчатое повышение дозы альфа-адреноблокаторов может ассоциироваться с дополнительным снижением АД после приема аванафила.

На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние и другие факторы, в частности недостаточность внутрисосудистого объема жидкости и применение других антигипертензивных ЛС.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4

Одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол или ритонавир, противопоказано.

Одновременное применение других ЛС для лечения эректильной дисфункции

Безопасность и эффективность сочетания аванафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или ЛС для лечения эректильной дисфункции не изучены. Пациентам следует рекомендовать избегать таких сочетаний.

Одновременный прием этанола (алкоголя)

При употреблении этанола (алкоголя) в сочетании с аванафилом возможно повышение риска развития симптоматической артериальной гипотензии (см. «Взаимодействие»). Пациент должен быть предупрежден, что одновременное применение аванафила и этанола (алкоголя) может сопровождаться повышенной вероятностью развития артериальной гипотензии, головокружения или обморочных состояний. Пациент должен получить рекомендации по мероприятиям при появлении постуральных гипотензивных симптомов.

Неизученные популяции

Применение аванафила не изучаюсь у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной травмой спинного мозга или другими неврологическими расстройствами, и с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Аванафил оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Поскольку в клинических исследованиях аванафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, прежде чем начать управлять транспортом или работать с механизмами, пациентам следует знать, как они реагируют на применение аванафила.

Справочник веществ