Действующее вещество Палиперидон

Структурная формула

Русское название

Палиперидон

Английское название

Paliperidone

Латинское название вещества Палиперидон

Paliperidonum (род. Paliperidoni)

Брутто формула

C₂₃H₂₇FN₄O₃

Фармакологическая группа вещества Палиперидон

Нейролептики

Код CAS

144598-75-4

Фармакологическое действие

Антипсихотическое средство (нейролептик) центрального действия. Активный антагонист преимущественно серотониновых 5-НТ_2A-рецепторов, а также допаминовых D₂-рецепторов, α₁- и α₂- адренорецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов. Палиперидон не связывается с м-холинорецепторами и с β₁- и β₂- адренорецепторами.

Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой допаминовых D₂- и серотониновых 5-НТ_2A-рецепторов.

Фармакокинетика

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного в/м введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая C_max через 13-14 сут (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 сут после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного вещества и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения в дозе 25-150 мг в дельтовидную мышцу C_max в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна. Среднее отношение C_max и C_ss палиперидона после введения 4 инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1.8, а после введения в дельтовидную мышцу - 2.2. При дозах палиперидона 25-150 мг AUC палиперидона изменялась пропорционально дозе, а C_max при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.

После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1.6-1.8.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после в/м введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце интервала между применением (8-й и 36-й дни).

Распределение

В популяционном анализе кажущийся V_d палиперидона равнялся 391 л.

Связывание палиперидона с белками плазмы составляет 74%.

Метаболизм и выведение

Медиана T_1/2 палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

После однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴C-палиперидона с немедленным высвобождением активного вещества за неделю с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обуславливает метаболизм более, чем на 6.5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата Р-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора Р-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением КК выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) - на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) - на 71%, в результате этого AUC_0-∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1.5, 2.6 и 4.8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких пациентов составляет 75 мг в 1-й и 8-й дни; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Однако такая коррекция может быть необходимой из-за возрастного уменьшения КК.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не обнаружено.

Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными, популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

Показания активного вещества ПАЛИПЕРИДОН

Лечение шизофрении; профилактика рецидивов шизофрении.

Режим дозирования

Для в/м введения: начальная доза - 150 мг в 1-й день и 100 мг через 1 неделю (обе инъекции в дельтовидную мышцу). В дальнейшем рекомендуется доза 75 мг ежемесячно. Доза может быть увеличена или уменьшена в диапазоне 25-150 мг в зависимости от индивидуальной переносимости и/или эффективности. После второй дозы последующие инъекции можно проводить в дельтовидную или ягодичную мышцу.

Для приема внутрь: рекомендуемая доза составляет 6 мг 1 раз/сут. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3-12 мг 1 раз/сут. В случае необходимости увеличения дозы рекомендуется повышать дозу на 3 мг/сут с интервалами более 5 сут.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

Побочное действие

Инфекции: часто - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, повышение аппетита.

Со стороны психики: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, кошмарные сновидения; нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто - акатизия, головокружение, экстрапирамидные симптомы, сонливость; нечасто - судороги, постуральное головокружение, слюнотечение, дизартрия, дискинезия, дистония, ЗНС, летаргия, оромандибулярная дистония, паркинсонизм, психомоторная гиперреактивность, обморок; при приеме внутрь - большие и малые судорожные припадки, тремор.

Со стороны органов чувств: нечасто - окулогирный криз, непроизвольное движение глазного яблока, нечеткость зрительного восприятия, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - брадикардия, блокада ножек пучка Гиса, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, ортостатическая гипотензия; при приеме внутрь - AV-блокада I степени, ощущение сердцебиения, синусовая аритмия, синусовая тахикардия, снижение АД, ишемия миокарда, изменения на ЭКГ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхней части живота, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, зубная боль, рвота; нечасто - дискомфорт в животе, гиперсекреция слюны, дискомфорт в желудке.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях; при приеме внутрь - мышечная ригидность.

Дерматологические реакции: нечасто - генерализованный зуд, сыпь.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - аменорея, нарушение эрекции, галакторея, гинекомастия, нерегулярные менструации, сексуальная дисфункция.

Аллергические реакции: анафилактическая реакция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации сывороточного пролактина, холестерина и глюкозы в крови.

Прочие: часто - астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции), увеличение массы тела; при приеме внутрь - периферические отеки.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к палиперидону; повышенная чувствительность к рисперидону (т.к.палиперидон является активным метаболитом рисперидона).

Применение при беременности и кормлении грудью

Палиперидон можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние палиперидона на схватки и роды у человека неизвестно.

Применение нейролептиков в III триместре беременности сопровождается развитием обратимых экстрапирамидных расстройств у новорожденных.

В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено, что палиперидон выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Особые указания

Палиперидон обладает альфа-адреноблокирующей активностью и у некоторых пациентов может вызывать ортостатическую гипотензию, поэтому необходима осторожность при применении у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например, обезвоживание, уменьшение ОЦК, применение гипотензивных препаратов).

Как и другие нейролептики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых возможно снижение судорожного порога.

С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела, поэтому необходима осторожность при применении препарата у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с м-холинолитической активностью, а также обезвоживанию.

Как и в при применении других нейролептиков, необходима осторожность при применении палиперидона у пациентов, имеющих в анамнезе указания на аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающим препараты, удлиняющие интервал QT.

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять палиперидон в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем.

Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов допамина.

С осторожность применять у пациентов пожилого возраста с деменцией, пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви.

При применении нейролептиков, в т.ч. палиперидона, зарегистрировано развитие ЗНС, который характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением концентрации КФК в сыворотке. Кроме того, могут наблюдаться миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов, позволяющих предположить ЗНС, все нейролептики, включая палиперидон, следует отменить.

Применение препаратов, обладающих свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, сопровождается развитием поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными, непроизвольными движениями, главным образом языка и/или лицевых мышц. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность отмены всех нейролептиков, включая палиперидон.

В период лечения рекомендуется контролировать состояние больных сахарным диабетом и больных, имеющих факторы риска развития сахарного диабета.

Имеются данные о способности препаратов, обладающих свойствами альфа-адреноблокаторов, вызывать приапизм. Такое явление зарегистрировано в рамках постмаркетингового контроля применения палиперидона для приема внутрь.

В доклинических исследованиях палиперидона обнаружено противорвотное действие. Появление этого эффекта у пациента может маскировать признаки и симптомы передозировки некоторых лекарств или, например, такие состояния, как непроходимость кишечника, синдром Рейе или опухоль мозга.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Палиперидон может нарушать выполнение действий, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, и может влиять на зрение. Поэтому пациентам следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и движущимися механизмами, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность.

Лекарственное взаимодействие

Палиперидон способен увеличивать интервал QT, поэтому необходима осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT: антиаритмики (в т.ч. хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол); антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин); антибиотики (в т.ч. гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Учитывая действие палиперидона на ЦНС, необходима осторожность при комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов допаминовых рецепторов.

Из-за способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может наблюдаться аддитивное усиление этого эффекта при одновременном применении с другими препаратами, обладающими такой способностью.

Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5. Это позволяет предположить слабую вероятность взаимодействия с ингибиторами и индукторами этих изоферментов. Хотя исследования in vitro показывают возможность минимального участия CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, в настоящее время нет данных о том, что эти ферменты могут играть существенную роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина.

Прием палиперидона с длительным высвобождением активного компонента (1 раз/сут) перорально одновременно с карбамазепином (200 мг 2 раза/сут) приводил к снижению средней С_max и AUC палиперидона примерно на 37%. Это снижение в значительной степени обусловлено увеличением почечного клиренса палиперидона на 35%, вероятно, за счет активации почечного Р-гликопротеина карбамазепином. Очень небольшое уменьшение количества палиперидона, которое выводится почками в неизмененном виде, позволяет предположить, что карбамазепин лишь слабо влияет на путь выведения, опосредуемый через метаболизм в печени, или биодоступность палиперидона. При начале применения карбамазепина дозу палиперидона следует пересмотреть и, при необходимости, увеличить. Наоборот, при отмене карбамазепина дозу палиперидона следует пересмотреть и, при необходимости, уменьшить.

Палиперидон при физиологической рН является катионом и в основном выводится в неизмененном виде почками - половина путем фильтрации, а половина - путем активной секреции. Одновременное применение триметоприма, который ингибирует систему активного транспорта катионов в почках, не влияло на фармакокинетику палиперидона.