Структурная формула
Русское название
Нимодипин
Английское название
Nimodipine
Латинское название вещества Нимодипин
Nimodipinum (род. Nimodipini)
Химическое название
1-Метилэтиловый эфир 2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты
Брутто формула
C21H26N2O7
Фармакологическая группа вещества Нимодипин
Блокаторы кальциевых каналов
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- I67.9 Цереброваскулярная болезнь неуточненная
- F03 Деменция неуточненная
- F01 Сосудистая деменция
- I69 Последствия цереброваскулярных болезней
- I63 Инфаркт мозга
Код CAS
66085-59-4
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - блокирующее кальциевые каналы.
Характеристика
Производное 1,4-дигидропиридина. Желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 418,5.
Фармакология
Механизм действия
Нимодипин является блокатором кальциевых каналов. Сократительные процессы в гладкомышечных клетках зависят от ионов кальция, который входит в эти клетки во время их деполяризации. Нимодипин ингибирует перенос кальция в эти клетки, подавляя таким образом сокращение гладкомышечных клеток. В экспериментах на животных нимодипин оказывал большее действие на церебральные, чем на другие артерии, возможно, за счет его высокой липофильности, позволяющей ему проходить через ГЭБ; концентрация нимодипина до 12,5 нг/мл была обнаружена в спинномозговой жидкости пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием (САК), леченных нимодипином.
Точный механизм действия нимодипина у людей неизвестен. Хотя клинические исследования продемонстрировали благоприятное действие нимодипина на тяжесть неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов мозга после САК. Отсутствуют артериографические подтверждения, свидетельствующие либо о предотвращении, либо об уменьшении спазма этих артерий под действием нимодипина.
Фармакокинетика и метаболизм
После перорального применения нимодипин быстро всасывается, Cmax обычно достигается в течение одного часа. Конечный T1/2 составляет приблизительно 8–9 ч, однако в начальных фазах скорость выведения выше (эквивалентно T1/2 1–2 ч), следствием чего является необходимость частого (каждые 4 ч) приема. При приеме нимодипина 3 раза в день в течение семи дней признаков аккумуляции не наблюдалось. Нимодипин связывается с белками плазмы более чем на 95%. Связывание не зависело от его концентрации в диапазоне от 10 нг/мл до 10 мкг/мл. Нимодипин выводится почти исключительно в виде метаболитов и менее 1% — с мочой в неизмененном виде. Были идентифицированы многочисленные метаболиты, которые либо неактивны, либо значительно менее активны, чем исходное соединение. Из-за высокого метаболизма при первом прохождении через печень биодоступность нимодипина в среднем составляет 13% после перорального приема. Биодоступность значительно увеличивается у пациентов с циррозом печени, при этом Cmax примерно в два раза выше, чем у людей с нормальной функцией печени, что требует снижения дозы в этой группе пациентов.
В исследовании с участием 24 здоровых мужчин-добровольцев прием нимодипина после стандартного завтрака приводил к снижению Cmax в плазме крови на 68% и биодоступности на 38% по сравнению с приемом натощак.
В одноцентровом исследовании с параллельными группами с участием 24 пожилых пациентов (59–79 лет) и 24 более молодых людей (22–40 лет) после приема нимодипина в разовой дозе 30 мг и в дозе 30 мг 3 раза в день в течение 6 дней до достижения равновесного состояния величины AUC и Cmax нимодипина были примерно в 2 раза выше у пожилых людей по сравнению с людьми более молодого возраста. Такие фармакокинетические различия, связанные с возрастом, не рассматриваются как клинически значимые.
При продолжительной инфузии со скоростью 0,03 мг/кг/ч средняя стабильная концентрация нимодипина в плазме крови составляет 17,6–26,6 нг/мл. После в/в болюсной инфузии отмечается двухфазное снижение концентрации нимодипина в плазме крови через 5–10 мин и примерно через 60 мин. Vd составляет 0,9–1,6 л/кг, общий клиренс — 0,6–1,9 л/ч/кг. Нимодипин проникает через плацентарный барьер. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке существенно превышает его концентрацию в плазме крови.
После в/в введения концентрация нимодипина в спинномозговой жидкости составляет около 0,5% от концентрации в плазме крови.
Нимодипин метаболизируется путем дегидрогенизации дигидропиридинового кольца и окислительного расщепления эфиров. Три основных метаболита, обнаруживающиеся в плазме крови, не обладают клинически значимой фармакологической активностью. Влияние нимодипина на активность печеночных ферментов не изучалось. У человека метаболиты на 50% выводятся почками и на 30% с желчью.
Клинические исследования
В 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано, что нимодипин уменьшал тяжесть неврологических нарушений, возникающих в результате вазоспазма, у пациентов, недавно перенесших САК. В исследованиях использовались дозы от 20–30 до 90 мг каждые 4 ч, при этом нимодипин применялся в течение 21 дня в 3 исследованиях и не менее 18 дней в четвертом. В трех из четырех исследований за состоянием пациентов наблюдали в течение 3–6 мес. В трех исследованиях все или большинство пациентов имели I–III классы по шкале Ханта-Гесса (по существу без очаговых нарушений после первоначального кровотечения), в четвертом исследовании участвовали пациенты с III–V классами по шкале Ханта-Гесса.
Два исследования, одно в США и одно во Франции, были аналогичны по дизайну, при этом пациенты с относительно небольшими нарушениями после САК были рандомизированы в группу нимодипина или плацебо. В каждом из этих исследований выносилось решение о том, вызвано ли какое-либо нарушение спазмом или другими причинами, и оценивалась степень нарушения. Оба исследования показали значительно меньшее количество серьезных нарушений из-за спазмов в группе получавших нимодипин, второе (французское) исследование показало меньшее количество связанных со спазмами нарушений любой степени тяжести. Никакого эффекта не наблюдалось при нарушениях, не связанных со спазмом (табл. 1).
Таблица 1
| Страна исследования | Группа пациентов | Класс по шкале Ханта-Гесса | Число пациентов | ||
| Всего участников | Пациенты с любым нарушением, вызванным спазмом | Пациенты с серьезными нарушениями | |||
| США | Нимодипин, 20–30 мг | I–III | 56 | 13 | 1 |
| Плацебо | 60 | 16 | 81 | ||
| Франция | Нимодипин, 60 мг | I–III | 31 | 4 | 2 |
| Плацебо | 39 | 11 | 10* | ||
1 p=0,03.
Третье, большое, исследование было проведено в Великобритании с участием пациентов, перенесших САК, имевших все степени тяжести нарушений (но 89% имели классы I–III). Нимодипин получали в дозе 60 мг каждые 4 ч. Результат не идентифицировался как связанный со спазмом или нет, но за 3 мес наблюдалось значительное уменьшение общего числа случаев инфаркта и тяжелых неврологических исходов с инвалидностью (табл. 2).
Таблица 2
| Характеристика | Нимодипин | Плацебо |
| Общее число пациентов | 278 | 276 |
| Хорошее восстановление | 1991 | 169 |
| Умеренно ограниченные возможности | 241 | 16 |
| Тяжелая инвалидность | 122 | 31 |
| Число случаев смерти | 433 | 60 |
1 p=0,044.
2 p=0,01.
3 p=0,056.
В исследовании, проведенном в Канаде, участвовали пациенты с классами III–V по шкале Ханта-Гесса, высоким уровнем риска смерти и наступления инвалидности и использовалась доза 90 мг каждые 4 ч; в остальном это исследование было сходным с первыми двумя. Анализ случаев отсроченных ишемических неврологических нарушений, многие из которых возникают в результате спазма, показал значительное снижение числа нарушений, связанных со спазмом. Результаты анализа (72 пациента получали нимодипин, 82 — плацебо) приведены в таблице 3.
Таблица 3
| Нарушения | Отсроченные ишемические нарушения | Необратимые нарушения | ||
| Нимодипин, n (%) | Плацебо, n (%) | Нимодипин, n (%) | Плацебо, n (%) | |
| Обусловленные только спазмом | 8 (11)1 | 25 (31) | 5 (7)1 | 22 (27) |
| Спазм способствовал развитию нарушения | 18 (25) | 21 (26) | 16 (22) | 17 (21) |
| Нарушения, не связанные со спазмом | 7 (10) | 8 (10) | 6 (8) | 7 (9) |
| Нет нарушений | 39 (54) | 28 (34) | 45 (63) | 36 (44) |
1 p=0,001, нимодипин по сравнению с плацебо.
При объединении данных исследований, проведенных в Канаде и Великобритании, успех лечения (т.е. хорошее восстановление) по шкале комы Глазго составил 25,3% (нимодипин) по сравнению с 10,9% (плацебо) для классов IV или V по шкале Ханта-Гесса. Приведенная ниже таблица 4 демонстрирует, что применение нимодипина увеличивает долю пациентов с хорошим восстановлением низкого неврологического статуса после перенесенного приступа САК, уменьшая при этом количество пациентов с тяжелой инвалидностью и хроническим вегетативным состоянием.
Таблица 4
| Шкала исходов Глазго1 | Нимодипин (n=87) | Плацебо (n=101) |
| Хорошее восстановление | 22 (25,3%) | 11 (10,9%) |
| Удовлетворительное восстановление | 8 (9,2%) | 12 (11,9%) |
| Плохое восстановление | 6 (6,9%) | 15 (14,9%) |
| Хроническое вегетативное состояние | 4 (4,6%) | 9 (8,9%) |
| Смерть | 47 (54%) | 54 (53,5%) |
1 p=0,045, нимодипин по сравнению с плацебо.
Исследование по подбору доз, сравнивающее дозы 30, 60 и 90 мг, продемонстрировало в целом низкий уровень неврологических нарушений, связанных со спазмами, но не зависимость доза-реакция.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В двухлетнем исследовании у крыс, получавших диету, содержащую нимодипин в количестве 1800 ч/млн, эквивалентном 91–121 мг/кг/день, наблюдалась более высокая частота случаев развития аденокарциномы матки и аденомы семенников, состоящей из клеток Лейдига, чем в контрольной группе плацебо. Однако эти различия не были статистически значимыми и находились в диапазоне исторического контроля для этих типов опухолей у крыс линии Вистар.
В 91-недельном исследовании на мышах было обнаружено, что нимодипин не является канцерогенным, но высокая доза нимодипина с пищей (1800 ч/млн или 546–774 мг/кг/день) сокращала продолжительность жизни животных.
Исследования мутагенности, в т.ч. тесты Эймса, микроядерный и по учету доминантных летальных мутаций, показали отрицательный результат.
Нимодипин не ухудшал фертильность и общую репродуктивную способность самцов и самок крыс линии Вистар после пероральных доз до 30 мг/кг/день при ежедневном введении в течение более 10 нед самцам и 3 нед самкам перед спариванием и продолжением приема до 7-го дня беременности. Эта доза для крысы примерно в 4 раза превышает эквивалентную клиническую дозу 60 мг каждые 4 ч для пациента весом 50 кг.
Применение вещества Нимодипин
Ишемические нарушения у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием в результате разрыва внутричерепной мешотчатой аневризмы, независимо от их постинсультного неврологического состояния (классы I–V по шкале Ханта-Гесса).
Противопоказания
Гиперчувствительность, одновременное пероральное применение с рифампицином и противоэпилептическими ЛС (фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Беременность
Было показано, что нимодипин оказывает тератогенное действие на гималайских кроликов. В одном из двух идентичных испытаний на кроликах частота случаев пороков и задержки развития плода увеличивалась при пероральных дозах 1 и 10 мг/кг/сут, вводимых (через желудочный зонд) с 6-го по 18-й день беременности, но не при дозе 3 мг/кг/сут. Во втором исследовании повышенная частота задержки развития плода наблюдалась при дозе 1 мг/кг/суть, но не при более высоких дозах.
Нимодипин оказывал эмбриотоксическое действие, вызывая резорбцию и задержку роста плода у крыс линии Long Evans в дозе 100 мг/кг /сут, вводимой (через желудочный зонд) с 6-го по 15-й день беременности. В двух других исследованиях на крысах введение нимодипина в дозе 30 мг/кг/сут через желудочный зонд, начиная с 16-го дня беременности и до умерщвления (20-й день беременности или 21-й день после родов), ассоциировалось с более высокой частотой случаев изменений скелета, задержки развития плода и мертворождения, но без пороков развития.
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщинах, позволяющих напрямую оценить влияние нимодипина на плод человека. Нимодипин следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
Было показано, что нимодипин и/или его метаболиты появляются в молоке крыс в концентрациях, намного превышающих концентрацию в плазме крови матери.
Неизвестно, выделяется ли нимодипин с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, кормящим матерям не рекомендуется кормление грудью при применении нимодипина.
Побочные действия вещества Нимодипин
О нежелательных явлениях сообщили 92 из 823 пациентов с САК (11,2%), получавших нимодипин перорально. Наиболее частым нежелательным явлением было снижение АД у 4,4% этих пациентов. Двадцать девять из 479 (6,1%) пациентов, получавших плацебо, также сообщили о побочных эффектах. В таблице 5 приведены нежелательные явления, о которых сообщалось с частотой более 1% при применении различных доз.
Таблица 5
Число (%) пациентов, у которых отмечались нежелательные явления
| Признак/симптом | Нимодипин, доза (n) | Плацебо (n=479) | ||||
| 0,35 мг/кг (n=82) | 30 мг (n=71) | 60 мг (n=494) | 90 мг (n=172) | 120 мг (n=4) | ||
| Снижение АД | 1 (1,2) | 0 | 19 (3,8) | 14 (8,1) | 2 (50,0) | 6 (1,2) |
| Отклонения в тестах функции печени | 1 (1,2) | 0 | 2 (0,4) | 1 (0,6) | 0 | 7 (1,5) |
| Отек | 0 | 0 | 2 (0,4) | 2 (1,2) | 0 | 3 (0,6) |
| Диарея | 0 | 3 (4,2) | 0 | 3 (1,7) | 0 | 3 (0,6) |
| Сыпь | 2 (2,4) | 0 | 3 (0,6) | 2 (1,2) | 0 | 3 (0,6) |
| Головная боль | 0 | 1 (1,4) | 6 (1,2) | 0 | 0 | 1 (0,2) |
| Желудочно-кишечные симптомы | 2 (2,4) | 0 | 0 | 2 (1,2) | 0 | 0 |
| Тошнота | 1 (1,2) | 1 (1,4) | 6 (1,2) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| Одышка | 1 (1,2) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Отклонения на ЭКГ | 0 | 1 (1,4) | 0 | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| Тахикардия | 0 | 1 (1,4) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Брадикардия | 0 | 0 | 5 (1) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| Мышечная боль/судороги | 0 | 1 (1,4) | 1 (0,2) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| Акне | 0 | 1 (1,4) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Депрессия | 0 | 1 (1,4) | 0 | 0 | 0 | 0 |
Пациенты, получавшие 0,35 мг/кг каждые 4 ч, 30 мг каждые 4 ч или 120 мг нимодипина каждые 4 ч, не сообщили о других побочных эффектах. Нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой менее 1% в группе получавших дозу 60 мг каждые 4 ч: гепатит, зуд, желудочно-кишечное кровотечение, тромбоцитопения, анемия, сильное сердцебиение, рвота, приливы крови к лицу, повышенное потоотделение, хрипы, фенитоиновая токсичность, дурнота, головокружение; рикошетный вазоспазм, желтуха, гипертония, гематома.
Нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой менее 1% в группе получавших дозу 90 мг каждые 4 ч,: зуд, желудочно-кишечное кровотечение, тромбоцитопения/уменьшение числа тромбоцитов, неврологическое ухудшение, рвота, повышенное потоотделение, застойная сердечная недостаточность, гипонатриемия, ДВС, ТГВ.
Как можно видеть в таблице 5, побочные эффекты, которые отмечались чаще при более высокой дозе нимодипина или в большей степени по сравнению с плацебо, включали снижение АД, отек и головную боль, которые являются известными фармакологическими эффектами БКК. Однако следует отметить, что САК часто сопровождается изменениями в сознании, что ведет к непредставлению полной информации о побочных реакциях. Пациенты, получавшие нимодипин в клинических испытаниях по другим показаниям, сообщали о приливах (2,1%), головной боли (4,1%) и задержке жидкости (0,3%) — типичных ответах на применение БКК. Как БКК нимодипин может обострять сердечную недостаточность у восприимчивых пациентов или влиять на AV-проводимость, но эти явления не наблюдались.
Не выявлено клинически значимого влияния перорального применения нимодипина на гематологические показатели, функцию почек или печени или углеводный обмен. Очень редко сообщалось об отдельных случаях повышения уровня глюкозы в сыворотке крови (0,8%), уровня ЛДГ (0,4%), снижения количества тромбоцитов (0,3%), повышения уровня ЩФ (0,2%) и АЛТ (0,2%).
Взаимодействие
Действие других БКК на ССС может усилиться при одновременном применении с нимодипином.
Нимодипин может усиливать эффект снижения АД одновременно принимаемых антигипертензивных ЛС, таких как диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты А1-рецепторов, другие БКК, альфа-адреноблокаторы, ингибиторы ФДЭ-5, альфа-метилдопа. При необходимости такого совместного применения необходимо установить тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Исследование с участием восьми здоровых добровольцев показало увеличение средней Cmax нимодипина в плазме на 50% и AUC на 90% после недельного курса циметидина в дозе 1000 мг/день и нимодипина в дозе 90 мг/день. Этот эффект может быть опосредован ингибированием CYР450 в печени циметидином, что может снизить метаболизм нимодипина при первом прохождении через печень.
Нимодипин метаболизируется c участием CYP3A4, поэтому ингибиторы или индукторы этого изофермента могут влиять на первичное прохождение через печень или клиренс нимодипина.
ЛС, которые являются ингибиторами CYP3A4 и, следовательно, могут приводить к увеличению концентрации нимодипина в плазме крови при совместном применении, включают, например, макролидные антибиотики (например, эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир), азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол), антидепрессанты нефазодон и флуоксетин, циметидин, вальпроевую кислоту. При совместном применении с этими ЛС следует контролировать АД и при необходимости рассмотреть возможность снижения дозы нимодипина.
Рифампицин. Исходя из опыта применения других антагонистов кальция, следует ожидать, что рифампицин ускоряет метаболизм нимодипина за счет индукции ферментов. Таким образом, эффективность нимодипина может быть значительно снижена при одновременном применении с рифампицином. Поэтому использование нимодипина в сочетании с рифампицином противопоказано.
Противоэпилептические ЛС, индуцирующие CYP3A4, такие как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. Предшествующее длительное применение фенобарбитала, фенитоина или карбамазепина заметно снижает биодоступность нимодипина, вводимого перорально. Поэтому одновременный прием нимодипина внутрь и этих противоэпилептических ЛС противопоказан.
Нортриптилин. Одновременное применение нимодипина и нортриптилина в состоянии равновесия приводило к небольшому снижению воздействия нимодипина при неизменных концентрациях нортриптилина в плазме.
Зидовудин. В исследовании на обезьянах одновременное введение зидовудина в/в и нимодипина в/в болюсно приводило к значительному увеличению AUC зидовудина, тогда как Vd и клиренс были значительно снижены.
Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок является ингибитором CYP3A4. Поэтому одновременно применение вместе с грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации в плазме и пролонгированию действия нимодипина за счет снижения метаболизма первого прохождения или уменьшения клиренса. Как следствие, может усилиться эффект снижения АД. После употребления грейпфрутового сока этот эффект может длиться не менее 4 дней, поэтому следует избегать их одновременного применения.
Передозировка
Симптомы: сообщений о передозировке при пероральном приеме нимодипина не поступало. Ожидается, что симптомы передозировки будут связаны с сердечно-сосудистыми эффектами, такими как чрезмерная периферическая вазодилатация с выраженной системной гипотензией.
Лечение: клинически значимая гипотензия из-за передозировки нимодипина может потребовать активной сердечно-сосудистой поддержки с помощью прессорных средств. Также следует незамедлительно назначить специальные методы лечения передозировки БКК. Поскольку нимодипин сильно связывается с белками плазмы, применение диализа вряд ли принесет пользу.
Способ применения и дозы
Внутрь, в/в в виде инфузии.
Меры предосторожности
АД. Нимодипин обладает гемодинамическими эффектами, ожидаемыми от БКК, хотя в целом они не выражены. Тем не менее, учитывая фармакологические свойства нимодипина и известные эффекты БКК, во время лечения нимодипином следует тщательно контролировать АД.
Заболевания печени. Метаболизм нимодипина снижается у пациентов с нарушением функции печени. У таких пациентов следует внимательно наблюдать за АД и частотой пульса и назначать им более низкие дозы.
У пациентов, получавших нимодипин, редко сообщалось о кишечной псевдообструкции и непроходимости. Причинно-следственная связь не установлена. Это состояние отвечает на консервативное лечение.
Влияние нимодипина на результаты лабораторных исследований неизвестно.
Дети. Безопасность и эффективность применения нимодипина у детей не установлены.
Пожилой возраст. Клинические исследования нимодипина не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ на лечение от реакции более молодых субъектов. Результаты других клинических исследований не выявили различий в реакции на применение у пожилых и молодых пациентов. В целом, дозирование у пожилых пациентов должно быть осторожным, учитывая большую частоту случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.
