Русское название
Канаглифлозин
Английское название
Canagliflozin
Латинское название вещества Канаглифлозин
Canagliflozinum (род. Canagliflozini)
Химическое название
(1S)-1,5-ангидро-1-[3-[[5-(4-фторфенил)-2-тиенил]метил]-4-метилфенил]-D-глюцитол (полугидрат)
Брутто формула
C24H25FO5S
Фармакологическая группа вещества Канаглифлозин
Гипогликемические синтетические и другие средства
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет
Код CAS
842133-18-0
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Характеристика
Гипогликемическое пероральное средство — ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2).
Фармакология
Фармакодинамические свойства
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. SGLT2, экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за бóльшую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулинонезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению сАД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.
Фармакодинамические эффекты
В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом типа 2 ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом типа 2 в течение 16 дней снижение ППГ и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.
Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом типа 2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.
В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг Cmax канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше CSS после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день.
Гликемия натощак. В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от −1,2 до −1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −1,9 до −2,4 ммоль/л — в дозе 300 мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.
Постпрандиальная гликемия. В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от −1,5 до −2,7 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −2,1 до −3,5 ммоль/л — в дозе 300 мг соответственно в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.
Функция бета-клеток. Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.
Фармакокинетические свойства
Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч (среднее значение Tmax). Плазменные Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались пропорционально дозе при применении канаглифозина в дозах от 50 до 300 мг. Кажущийся конечный T1/2 составил 10,6 и 13,1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 или 300 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление в плазме достигает 36% после многократного приема.
Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение уровня постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.
Распределение. Средний VSS канаглифлозина после однократной в/в инфузии у здоровых добровольцев составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывался с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависила от концентрации канаглифлозина в плазме и значимо не изменялась у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм. O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. СYР3А4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение. После перорального приема однократной дозы 14С-канаглифлозина здоровыми добровольцами 41,5; 7 и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.
Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводилось в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг варьировал от 1,3 до 1,55 мл/мин.
Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после в/в введения.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Почечная недостаточность не влияла на Cmax канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами сывороточный показатель AUC канаглифлозина у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивался примерно на 15, 29 и 53% соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной ХПН. Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.
Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией ХПН, у пациентов, находящихся на диализе, т.к. не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов.
Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.
Пациенты с нарушением функции печени. После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушение функции печени легкой степени тяжести) показатели Cmax и AUC∞ повышались на 7 и 10% соответственно и снижались на 4% и повышались на 11% соответственно у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (нарушение функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения канаглифлозина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.
Пожилые пациенты (>65 лет). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику канаглифлозина.
Дети (<18 лет). Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.
Другие группы пациентов. Коррекция дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывают клинически значимый эффект на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.
Фармакодинамика
После однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось дозозависимое снижение ППГ и увеличение почечной экскреции глюкозы. Канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг 1 раз в день на протяжении 24-часового периода в течение всего времени снижал ППГ, начальный уровень которого составлял приблизительно 240 мг/дл. Максимальное снижение среднего значения ППГ до уровня приблизительно 70–90 мг/дл в течение 24-часового периода в исследованиях фазы 1 наблюдалось у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг в день. Снижение ППГ приводило к увеличению средней почечной экскреции глюкозы приблизительно на 100 г/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших как 100 мг, так и 300 мг канаглифлозина. У пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших от 100 до 300 мг канаглифлозина 1 раз в день в течение 16 дней, снижение ППГ и увеличение почечной экскреции глюкозы наблюдалось в течение всего периода применения. В этом исследовании уровень глюкозы в плазме крови снижался дозозависимо в первый день применения. В исследованиях с применением разовой дозы у здоровых пациентов и пациентов с сахарным диабетом типа 2 применение канаглифлозина в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи вызывало задержку всасывания глюкозы и снижение уровня постпрандиальной глюкозы.
Электрофизиология сердца. В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 4-этапных перекрестных исследованиях с активным препаратом сравнения 60 здоровым добровольцам назначали однократно перорально канаглифлозин 300 мг, канаглифлозин 1200 мг (четыре максимальные рекомендуемые дозы), моксифлоксацин и плацебо. В рекомендуемой дозе 300 мг или в дозе 1200 мг не наблюдалось значимых изменений интервала QTc.
Фармакокинетика
Фармакокинетка канаглифлозина сходна у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного перорального приема канаглифлозина в дозе 100 и 300 мг медиана Tmax составляла 1–2 ч. Cmax и AUC канаглифлозина увеличивались пропорционально дозе в интервале от 50 до 300 мг. Кажущийся терминальный T1/2 составлял 10,6 и 13,1 ч для доз 100 и 300 мг соответственно. Равновесное состояние достигалось после 4–5 дней однократного приема канаглифлозина 100 и 300 мг. Фармакокинетические параметры канаглифлозина не зависели от времени, накопление в плазме составляло до 36% после многократного применения в дозах 100 и 300 мг.
Абсорбция. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина при пероральном приеме составляет приблизительно 65%. Совместное употребление пищи с высоким содержанием жира не влияет на фармакокинетику канаглифлозина, следовательно, канаглифлозин можно принимать одновременно с пищей или независимо от нее. Тем не менее, в связи со способностью канаглифлозина уменьшать постпрандиальный уровень глюкозы в плазме вследствие задержки ее всасывания в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым приемом пищи.
Распределение. Средний VSS канаглифлозина после однократной в/в инфузии здоровым добровольцам составил 119 л, что позволяет предположить экстенсивное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) составляет 99%; это связывание не зависит от плазменной концентрации канаглифлозина. Нет значимых различий в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм. O-глюкуронирование является основным путем метаболического элиминирования канаглифлозина, который глюкуронируется главным образом посредством UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных O-глюкуронидных метаболитов. Метаболизм канаглифлозина, опосредованный CYP3A4 (окислительный), в организме человека минимален (приблизительно 7%).
Выведение. После перорального однократного приема дозы 14C-канаглифлозина здоровыми добровольцами 51,5; 7 и 3,2% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительной.
Приблизительно 33% принятой радиоактивной дозы экскретировалось в мочу, главным образом в виде O-глюкуронидного метаболита (30,5%). Менее 1% дозы экскретировалось в мочу виде неизмененного канаглифлозина. Почечный клиренс канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг изменялся от 1,3 до 1,55 мл/мин.
Средний системный клиренс канаглифлозина составлял приблизительно 192 мл/мин у здоровых добровольцев после в/в применения.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. В открытом исследовании с однократной дозой оценивалась фармакокинетика канаглифлозина 200 мг у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (классификация с использованием формулы MDRD-eGFR) и здоровых добровольцев.
Почечная недостаточность не влияла на Cmax канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами (N=3, eGFR ≥90 мл/мин/1,73 м2), плазменный AUC канаглифлозина увеличивался приблизительно на 15, 29 и 53% у пациентов с легкой (N=10), умеренной (N=9) и тяжелой (N=10) почечной недостаточностью соответственно (eGFR от 60 до <90, от 30 до <60 и от 15 до <30 мл/мин/1,73 м2 соответственно), однако он был схожим у пациентов с терминальной стадией ХПН (N=8) и здоровых добровольцев. Увеличение AUC в таких размерах было признано как не имеющее клинического значения. Фармакодинамический ответ на канаглифлозин уменьшается с увеличением степени тяжести нарушений функции почек (см. «Меры предосторожности»).
Канаглифлозин незначительно выводится посредством гемодиализа.
Печеночная недостаточность. По сравнению с лицами с нормальной функцией печени, отношение средних геометрических значений Cmax и AUC∞ канаглифлозина после приема однократной дозы 300 мг составило соответственно 107 и 110% у пациентов класса А по шкале Чайлд-Пью (легкая печеночная недостаточность) и 96 и 111% у пациентов класса B по шкале Чайлд-Пью (умеренная печеночная недостаточность).
Эти различия не рассматриваются как клинически значимые. Отсутствует клинический опыт у пациентов класса C по шкале Чайлд-Пью (тяжелая печеночная недостаточность).
Другие группы пациентов. На основе анализа данных популяционного фармакокинетического исследования, собранных от 1526 пациентов, возраст, индекс массы тела/масса тела, пол и расовая принадлежность не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина.
Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.
Применение вещества Канаглифлозин
Сахарный диабет типа 2 у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве средства монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин.
Противопоказания
Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Исследования по применению канаглифлозина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Противопоказано применение канаглифлозина у женщин в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.
Побочные действия вещества Канаглифлозин
Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований канаглифлозина (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) с частотой ≥2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).
Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда (включая полидипсию), сухость во рту.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия и поллакиурия (включая увеличение объема выделяемой мочи и никтурию), императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевыводящих путей (включая цистит и инфекции почек), уросепсис.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто — баланит и баланопостит (включая кандидозный баланит и генитальные грибковые инфекции), вульвовагинальный кандидоз (включая вульвовагинальные грибковые инфекции, вульвовагинит а также вульвит и генитальные грибковые инфекции), вагинальные инфекции.
Другие нежелательные реакции, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, были связаны с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.
Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема
Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг.
Падения
В пуле из 9 клинических испытаний со средней продолжительностью лечения канаглифлозином 85 нед доля пациентов, испытавших случаи падения, составила 1,3; 1,5 и 2,1% для принимавших препарат сравнения и канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг соответственно. Максимальный риск случаев падения наблюдался у пациентов в течение первых нескольких недель лечения канаглифлозином.
Нарушение функции почек
Применение канаглифлозина ассоциировалось с дозозависимым увеличением уровня сывороточного креатинина и сопровождающим его падением уровня eGFR. Среднее число таких случаев было выше у пациентов с умеренной почечной недостаточностью до момента начала клинических испытаний.
В четырех плацебо-контролируемых испытаниях, в которых пациенты до начала испытаний имели нормальную функцию почек или легкую степень ее нарушения, доля пациентов, испытавших по крайней мере один случай значительного ухудшения функции почек (eGFR <80 мл/мин/1,73 м2 и на 30% ниже начального уровня), составила 2,1; 2 и 4,1% в группе плацебо и у пациентов, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина, соответственно. К концу курса лечения значительное ухудшение функции почек наблюдалось у 0,5; 0,7 и 1,4% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно.
В клинических испытаниях с участием пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (начальный показатель eGFR от 30 до <50 мл/мин/1,73 м2; среднее начальное значение eGFR 39 мл/мин/1,73 м2) доля пациентов, испытавших по крайней мере один случай значительного ухудшения функции почек (eGFR на 30% ниже начального уровня), составила 6,9; 18 и 22,5% в группе плацебо и у пациентов, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина, соответственно. К концу курса лечения значительное ухудшение функции почек наблюдалось у 4,6; 3,4 и 2,2% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. В популяциях пациентов с умеренным нарушением функции почек (N=1085) и начальным уровнем eGFR от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2 (среднее начальное значение eGFR 48 мл/мин/1,73 м2) общее число случаев значительного ухудшения функции почек было ниже, однако сохранялось дозозависимое увеличение числа таких случаев по сравнению с плацебо.
Применение канаглифлозина ассоциировалось с увеличением числа случаев побочных реакций, связанных с ухудшением функции почек (например увеличение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение функции почек и почечная недостаточность), в особенности у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности.
В данном пуле исследований частота побочных реакций, связанных с функцией почек, у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности составляла 3,7; 8,9 и 9,3% в группах, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Прекращение лечения из-за побочных реакций, связанных с ухудшением функции почек, потребовалось в 1; 1,2 и 1,6% случаев в соответствующих группах (см. «Меры предосторожности»).
Грибковые инфекции половых органов
В четырех плацебо-контролируемых испытаниях грибковые инфекции женских половых органов (например вульвовагинальная грибковая инфекция, вульвовагинальный кандидоз и вульвовагинит) возникали у 3,2; 10,4 и 11,4% пациенток, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Пациентки с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе были более чувствительными к развитию данных побочных реакций в ответ на применение канаглифлозина. Пациентки, у которых развилась грибковая инфекция половых органов в ответ на применение канаглифлозина, были чаще подвержены рецидивам и требовали лечения пероральными или местными противогрибковыми и антимикробными ЛС. У 0% женщин в группе плацебо и 0,7% женщин, получавших канаглифлозин, потребовалось прекращение лечения из-за грибковых инфекций половых органов (см. «Меры предосторожности»).
В этом пуле из четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний грибковые инфекции мужских половых органов (например кандидозный баланит, баланопостит) возникали у 0,6; 4,2 и 3,7% мужчин, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Инфекции мужских половых органов обычно наблюдались чаще у мужчин, не совершивших обрезание и мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. Мужчины, у которых развилась грибковая инфекция половых органов в ответ на применение канаглифлозина, чаще были подвержены рецидивирующим инфекциям (22% принимавших канаглифлозин по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо) и требовали лечения пероральными или местными противогрибковыми и антимикробными ЛС, чем пациенты, получавшие препарат сравнения.
У мужчин доля пациентов, которым потребовалось прекращение лечения из-за грибковых инфекций половых органов составила 0% в группе плацебо и 0,5% в группе получавших канаглифлозин соответственно. Объединенный анализ 8 контролируемых клинических испытаний выявил 0,3% случаев фимоза у пациентов, не подвергавшихся обрезанию и получавших канаглифлозин, и 0,2% случаев, требующих проведения обрезания для лечения фимоза (см. «Меры предосторожности»).
Взаимодействие
Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)
Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (CYP3А4, CYP2С9, CYP2С19, CYP2В6 и CYP1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2E1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих ЛС, и лекарственных переносчиков P-gp и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.
Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других ЛС на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.
Действие других ЛС на канаглифлозин
Клинические данные указывают на низкий риск значимых взаимодействий с сопутствующими ЛС.
ЛС, индуцирующие ферменты семейства УДФ-ГТ (UGT) и лекарственные переносчики
Одновременное применение с рифампицином — неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1A9, UGT2B4, P-gp и MRP2, — снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз в день, если необходим дополнительный контроль гликемии.
Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-ГТ (UGT) и лекарственные переносчики
Пробенецид. Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом — неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGTIA9 и MRP2, — не оказывало клинически значимое влияние на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других ЛС на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.
Циклоспорин. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином — ингибитором P-gp, CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, — не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных приливов при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp.
Передозировка
Симптомы: не известны случаи передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с сахарным диабетом типа 2, как правило, хорошо переносились.
Лечение: в случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например удалить невсосавшееся вещество из ЖКТ, проводить клиническое наблюдение и поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.
Способ применения и дозы
Внутрь, рекомендуемая доза составляет 100 или 300 мг 1 раз в день, желательно до завтрака.
Меры предосторожности
Общие. Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 1 не изучалось, поэтому его применение у данной категории пациентов противопоказано. Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной ХПН или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.
Канцерогенность и мутагенность. Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Фертильность. Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияние на фертильность в ходе исследований у животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими ЛС. Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии) редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например производные сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема. Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых 3 мес при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие петлевые диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином.
В течение первых 6 нед лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (>30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Грибковые инфекции половых органов. В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в т.ч. вульвовагинит и вульвовагинальные грибковые инфекции) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином.
В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или баланопостит развивался в первую очередь у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. У 0,9% пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом. В клинических исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.
Переломы костей. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16,3; 16,4 и 10,8 на 1000 пациенто-лет применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 нед терапии.
