Структурная формула
Русское название
Дипиридамол
Английское название
Dipyridamole
Латинское название вещества Дипиридамол
Dipyridamolum (род. Dipyridamoli)
Химическое название
2,2',2'',2'''-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин-2,6-диил)динитрило]тетра[этанол]
Брутто формула
C24H40N8O4
Фармакологическая группа вещества Дипиридамол
Аденозинергические средства
Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции
Антиагреганты
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- I79.8 Другие поражения артерий, артериол и капилляров при болезнях, классифицированных в других рубриках
- J11 Грипп, вирус не идентифицирован
- I78.9 Болезнь капилляров неуточненная
- Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
- I63 Инфаркт мозга
- I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненная
- I82.9 Эмболия и тромбоз неуточненной вены
- G93.4 Энцефалопатия неуточненная
- I999* Диагностика болезней системы кровообращения
- J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации
- T82.2 Осложнение механического происхождения, связанное с коронарным артериальным шунтом
- P22 Дыхательное расстройство у новорожденного [дистресс]
- I67.9 Цереброваскулярная болезнь неуточненная
- Z95.2 Наличие протеза сердечного клапана
- O36.5.0* Плацентарная недостаточность
- I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца
- I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий
- N05 Нефритический синдром неуточненный
Код CAS
58-32-2
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - антиагрегационное, антиадгезивное, артериодилатирующее, сосудорасширяющее.
Характеристика
Дипиридамол представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха, имеющий горький вкус. Он растворим в разбавленных кислотах, метаноле и хлороформе и практически нерастворим в воде, имеет эмпирическую формулу C24H40N8O4 и молекулярную массу 504,63.
Фармакология
Считается, что реактивность тромбоцитов и их взаимодействие с поверхностями искуственного сердечного клапана, приводящее к аномальному сокращению времени жизни тромбоцитов, является важным фактором развития тромбоэмболических осложнений, возникающих в связи с протезированием клапана сердца.
Было выявлено, что дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь дозозависимо увеличивает аномально укороченное время жизни тромбоцитов.
В трех рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с участием 854 пациентов, которым было проведено хирургическое протезирование сердечного клапана, дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь в комбинации с варфарином снижал частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений на 62–91% по сравнению с лечением только варфарином. Частота тромбоэмболических событий у пациентов, принимавших комбинацию дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь и варфарина, колебалась от 1,2 до 1,8%. В трех дополнительных исследованиях с участием 392 пациентов, принимавших дипиридамол в виде таблеток и кумариновые антикоагулянты, частота тромбоэмболических событий варьировала от 2,3 до 6,9%.
В этих испытаниях кумариновый антикоагулянт был назначен в период между 24 ч и 4 днями после операции, а дипиридамол в виде таблеток — между 24 ч и 10 днями после операции. Продолжительность наблюдения в этих испытаниях варьировала от 1 до 2 лет.
Дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь не влияет на ПВ или показатели активности тромбоцитов при одновременном применении с варфарином.
Механизм действия
Дипиридамол ингибирует захват аденозина тромбоцитами, эндотелиальными клетками и эритроцитами in vitro и in vivo; ингибирование происходит дозозависимым образом при терапевтических концентрациях (0,5–1,9 мкг/мл). Это ингибирование приводит к увеличению местных концентраций аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, тем самым стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов и повышая уровень в них цАМФ. Посредством этого механизма агрегация тромбоцитов подавляется в ответ на различные стимулы, такие как ФАТ, коллаген и АДФ.
Дипиридамол подавляет активность ФДЭ в различных тканях. В то время как ингибирование цАМФ-ФДЭ является слабым, терапевтические уровни дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, тем самым увеличивая концентрацию цГМФ, продуцируемого эндотелиевым релаксирующим фактором (оксидом азота).
Гемодинамика
У собак интрадуоденальные дозы дипиридамола от 0,5 до 4,0 мг/кг вызывали дозозависимое снижение системного и коронарного сосудистого сопротивления, что приводило к снижению системного АД и увеличению коронарного кровотока. Действие наступало примерно через 24 мин, а эффекты сохранялись примерно 3 ч.
Подобные эффекты наблюдались после в/в введения дипиридамола в дозах от 0,025 до 2 мг/кг.
У человека наблюдались такие же качественные гемодинамические эффекты.
Однако однократное в/в введение дипиридамола может ухудшить региональную перфузию миокарда дистальнее частичной окклюзии коронарных артерий.
Фармакокинетика и метаболизм
После перорального применения дипиридамола в виде таблеток среднее Tmax составляет около 75 мин. Снижение концентрации в плазме после приема таблеток дипиридамола соответствует двухкомпонентной модели. T1/2 альфа (начальное снижение после пиковой концентрации) составляет примерно 40 мин, T1/2 бета (конечное снижение концентрации в плазме) — примерно 10 ч. Дипиридамол хорошо связывается с белками плазмы крови. Он метаболизируется в печени, где образуется его глюкуронид, который выводится с желчью.
Применение вещества Дипиридамол
Дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь показан в качестве дополнения к кумариновым антикоагулянтам для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана на искусственный.
Противопоказания
Гиперчувствительность к дипиридамолу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — B.
Тератогенные эффекты
Исследования репродукции были выполнены на мышах, кроликах и крысах при пероральных дозах дипиридамола до 125, 40 и 1000 мг/кг соответственно (примерно в 1,5, 2 и 25 раз больше МРДЧ (прием внутрь) соответственно, рассчитанные относительно поверхности тела мг/м2) и не выявили признаков вреда для плода, вызванного дипиридамолом. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.
Кормление грудью
Поскольку дипиридамол выделяется с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при приеме дипиридамола в виде таблеток в период кормления грудью.
Побочные действия вещества Дипиридамол
Побочные реакции при терапевтических дозах дипиридамола обычно минимальны и преходящи. При длительном применении дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь начальные побочные эффекты обычно исчезают. Следующие реакции, указанные в таблице 1, были зарегистрированы в двух испытаниях по замене сердечного клапана, в которых сравнивали одновременное применение дипиридамола в виде таблеток для приема внутрь и варфарина с применением одного варфарина либо варфарина с плацебо.
Таблица 1
Побочные реакции, зарегистрированные в 2 испытаниях по замене сердечного клапана
| Побочное действие | Дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь/Варфарин, n=147, % | Плацебо/Варфарин, n=170, % |
| Головокружение | 13,6 | 8,2 |
| Абдоминальное расстройство | 6,1 | 3,5 |
| Головная боль | 2,3 | 0 |
| Сыпь | 2,3 | 1,1 |
Другие побочные реакции в результате неконтролируемых исследований включали диарею, рвоту, приливы крови и зуд. Кроме того, редко сообщалось о стенокардии и дисфункции печени. В тех редких случаях, когда побочные реакции были стойкими или непереносимыми, они прекращались после отмены терапии.
Когда дипиридамол в виде таблеток для приема внутрь применялся одновременно с варфарином, кровотечение не было более частым или серьезным, чем кровотечение, наблюдаемое при применении одного варфарина. В редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время или после операции.
В постмаркетинговых отчетах были редкие сообщения о реакциях гиперчувствительности (таких как сыпь, крапивница, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек), отеке гортани, усталости, недомогании, миалгии, артрите, тошноте, диспепсии, парестезии, гепатите, тромбоцитопении, алопеции, желчекаменной болезни, артериальной гипотензии, сердцебиении и тахикардии.
Взаимодействие
Аденозинергические ЛС (например, аденозин, регаденозон)
Сообщалось, что дипиридамол увеличивает уровни аденозина в плазме крови и усиливает его действие на ССС. Может потребоваться корректировка дозировки аденозина. Дипиридамол также усиливает действие на ССС регаденозона, агониста аденозиновых рецепторов A2A. Потенциальный риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов при в/в применении аденозинергических ЛС может увеличиваться в течение периода тестирования, когда дипиридамол не принимается за 48 ч до стресс-тестирования.
Ингибиторы холинэстеразы
Дипиридамол может противодействовать антихолинэстеразному эффекту ингибиторов холинэстеразы, тем самым потенциально усугубляя миастению.
Передозировка
Симптомы: на основании известных гемодинамических эффектов дипиридамола могут возникать такие симптомы, как ощущение тепла, приливы, потливость, беспокойство, чувство слабости и головокружение. Также может наблюдаться падение АД и тахикардия.
Лечение: рекомендуется симптоматическое лечение, возможно, включая вазопрессорную терапию. Следует рассмотреть возможность промывания желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может уменьшить гемодинамические эффекты, возникающие при передозировке дипиридамола. Поскольку дипиридамол сильно связывается с белками плазмы крови, диализ вряд ли принесет пользу.
Способ применения и дозы
Внутрь. Для профилактики тромбоэмболии после замены сердечного клапана на искусственный рекомендуемая доза дипиридамола составляет 75–100 мг четыре раза в день в качестве дополнения к обычной терапии варфарином.
Следует обратить внимание, что ацетилсалициловую кислоту нельзя назначать одновременно с кумариновыми антикоагулянтами.
Меры предосторожности
Общие положения
ИБС
Дипиридамол обладает сосудорасширяющим действием и должен применяться с осторожностью у пациентов с тяжелой ИБС (например, нестабильной стенокардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда). Боль в груди может усиливаться у пациентов с ИБС, получающих дипиридамол.
Печеночная недостаточность
Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов и печеночной недостаточности в связи с приемом дипиридамола.
Гипотония
Дипиридамол следует с осторожностью назначать пациентам с гипотонией, поскольку он может вызывать периферическое расширение сосудов.
Стресс-тестирование с в/в введением дипиридамола и других аденозинергических ЛС
Клинический опыт показывает, что пациенты, принимающие дипиридаол в виде таблеток, которым также требуется фармакологический стресс-тест с в/в введением дипиридамола или других аденозинергических ЛС (например, аденозина, регаденозона), должны прерывать прием этих таблеток за 48 ч до стресс-тестирования. Прием дипиридамола в виде таблеток в течение 48 ч до стресс-теста с в/в введением дипиридамола или других аденозинергических средств может увеличить риск развития сердечно-сосудистых побочных эффектов этих ЛС и снизить чувствительность теста.
Лабораторные исследования
Дипиридамол может вызвать повышение уровня активности печеночных ферментов.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
В исследованиях, в которых дипиридамол вводили с кормом мышам (до 111 нед у самцов и самок) и крысам (до 128 нед у самцов и до 142 нед у самок), не было доказательств канцерогенеза, связанного с применением этого ДВ. Самая высокая доза, вводимая в этих исследованиях (75 мг/кг/день), на основе мг/м2 примерно эквивалентна МРДЧ (прием внутрь) у мышей и примерно вдвое больше МРДЧ (прием внутрь) у крыс. Тесты на мутагенность дипиридамола с помощью клеток бактерий и млекопитающих были отрицательными. Не было доказательств нарушения фертильности при введении дипиридамола самцам и самкам крыс в пероральных дозах до 500 мг/кг/день (примерно в 12 раз больше МРДЧ (прием внутрь) на основе мг/м2). Однако значительное снижение количества желтых тел с последующим уменьшением количества имплантаций и живых плодов наблюдалось у них при дозе 1250 мг/кг (более чем в 30 раз выше МРДЧ (прием внутрь) на основе мг/м2).
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены.
