В культуре клеток исследовались репликоны HCV нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а, со сниженной чувствительностью к cофосбувиру. Сниженная чувствительность к cофосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов HCV. Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2 – 18 раз чувствительности к cофосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89 - 99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала сниженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами диких штаммов вируса.

В клинических исследованиях

Из 991 пациента, получавших cофосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК HCV > 1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценивали у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T у данного пациента присутствовала до начала терапии (<1%) и развилась (> 99%) в течение 4 недель после лечения, что привело к 13,5-кратному изменению IC50 cофосбувира и снижению потенциала вирусной репликации. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации в NS5B: L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 HCV во время рецидива после прекращения лечения в рамках клинического исследования. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину у изолятов, полученных от пациентов с такими мутациями, не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F обнаружены методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных не известна.

Влияние исходных полиморфизмов HCV на исход лечения

Исходные последовательности NS5B были получены у 1292 пациентов в клинических исследованиях 3 фазы с помощью популяционного секвенирования, и ни у одного из них не была обнаружена мутация S282T. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B HCV (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность

Репликоны HCV, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти клинических исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с ХГС, вызванным вирусами генотипов 1-6.

Действующее вещество Велпатасвир