Структурная формула
Русское название
Вандетаниб
Английское название
Vandetanib
Латинское название вещества Вандетаниб
Vandetanibum (род. Vandetanibi)
Химическое название
N-(4-Бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хиназолин-4-амин
Брутто формула
C22H24BrFN4O2
Фармакологическая группа вещества Вандетаниб
Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
Код CAS
443913-73-3
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое, ингибирующее тирозинкиназу.
Характеристика
Противоопухолевое ЛС. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Молекулярная масса — 475,36. Вандетаниб демонстрирует pH-зависимую растворимость с увеличением растворимости при понижении pH. Практически нерастворим в воде — ≥0,008 мг/мл при 25 °C.
Фармакология
Фармакодинамика
Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного VEGF в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.
Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro.
In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированные во время трансфекции (RET), и тирозинкиназы рецептора-3 VEGF (Flt-4).
В клиническом исследовании с участием 331 пациента с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости пациентов без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и увеличении времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.
Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.
Фармакокинетика
Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом ≈13,2 л/ч, Vd ≈7450 л и Т1/2 из плазмы ≈19 дней.
Популяционный фармакокинетический анализ был проведен у 231 пациента с медуллярным раком щитовидной железы, принимавшим ежедневно вандетаниб в дозе 300 мг. Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризовалась значением клиренса ≈13,2 л/ч, Vd ≈7450 л и средним Т1/2 19 дней.
Всасывание. После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, Сmax в плазме обычно достигается в среднем через 6 ч (диапазон 4–10 ч) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба с достижением равновесного состояния примерно через 2 мес.
Всасывание. После перорального приема вандетаниба всасывание происходит медленно, пик плазменной концентрации обычно достигается через 6 ч (диапазон 4–10 ч) после приема. После многократного применения при достижении примерно через 3 мес равновесного состояния наблюдается 8-кратная кумуляция вандетаниба. Пища не влияет на экспозицию вандетаниба.
Распределение. Вандетаниб связывается с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема вандетаниба в дозе 300 мг/сут связывание с белками в среднем составляло 93,7% (диапазон 92,2–95,7%).
Метаболизм. После приема внутрь 14С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и его метаболиты, вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб, обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб в основном образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид — под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMO1 и FMO3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11 и 1,4% от концентрации вандетаниба соответственно.
Выведение. В течение 21 дня после однократного приема 14С-вандетаниба примерно 69% этого ЛС выводилось с фекалиями (44%) и с мочой (25%). Выведение вандетаниба происходило медленно, и следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на его Т1/2 из плазмы крови.
Вандетаниб не являлся субстратом hOСТ2, экспрессированного в НЕК293-клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера 14С-креатинина НЕК-ОСТ2-клетками, при этом среднее значение IC50 составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема в дозах 300 и 100 мг соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.
Применение вещества Вандетаниб
Неоперабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.
Вандетаниб показан для лечения симптоматического или прогрессирующего медуллярного рака щитовидной железы у пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим заболеванием.
Следует применять вандетаниб у пациентов с вялотекущим, бессимптомным или медленно прогрессирующим заболеванием только после тщательного рассмотрения связанных с лечением вандетанибом рисков.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к вандетанибу; врожденный синдром удлинения интервала QT; беременность и период грудного вскармливания; пациенты с интервалом QTc >480 мс; одновременное применение с другими ЛС, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание; ЛС, содержащие мышьяк, цизаприд, эритромицин (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические ЛС IA и III классов; возраст до 18 лет; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); печеночная недостаточность.
Ограничения к применению
Почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин).
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные и хорошо контролируемые исследования вандетаниба с участием беременных женщин не проводились. Согласно данным доклинических исследований, прием вандетаниба может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологии эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс. Применение вандетаниба в период беременности противопоказано.
Данные о применении вандетаниба у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Вандетаниб выделялся в молоко крыс и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения этого ЛС лактирующим крысам. В период лечения вандетанибом грудное вскармливание противопоказано.
В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.
Нет данных о присутствии вандетаниба или его метаболитов в материнском молоке, а также о влиянии вандетаниба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Вандетаниб присутствовал в молоке лактирующих крыс. Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо посоветовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время лечения вандетанибом и в течение 4 мес после последней дозы.
Женщины и мужчины репродуктивного возраста
Тест на беременность. Перед началом лечения вандетанибом необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.
Контрацепция. Вандетаниб может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной.
Женщины. Необходимо посоветовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения вандетанибом и в течение 4 мес после последней дозы.
Бесплодие. Нет данных о влиянии вандетаниба на фертильность у человека. Результаты исследований на животных показывают, что вандетаниб может снизить мужскую и женскую фертильность.
Побочные действия вещества Вандетаниб
Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении вандетаниба были диарея, сыпь, тошнота, повышение АД и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов, получавших вандетаниб для лечения медуллярного рака щитовидной железы, если не указано иначе1.
Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны ССС: очень часто — удлинение интервала QTc на ЭКГ1,2, повышение АД; часто — ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз; нечасто — сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия; часто — стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто — панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.
Общие расстройства: очень часто — утомляемость, астения, боль, отек; часто — лихорадка; нечасто — нарушение заживления ран.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — удлинение интервала QTc на ЭКГ; часто — снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — повышение концентрации Hb, повышение активности амилазы в сыворотке крови.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, гипокальциемия; часто — гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия; нечасто — нарушение питания (истощение).
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию; нечасто — хроматурия, анурия.
Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит; нечасто — дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей; часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция; нечасто — буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны органа зрения: очень часто — структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы); часто — нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия; нечасто — катаракта, нарушение аккомодации.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение; часто — тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушение вкуса; нечасто — судороги, клонус, отек мозга.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто — пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит; нечасто — аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — желчнокаменная болезнь.
На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт», мультиформной эритемы, интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.
Нарушения зрения, например нечеткость, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших вандетаниб. Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (воронковидные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.
В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации ТТГ, Hb и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1–2-й степени СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events — Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений), что может быть связано с ингибированием ОСТ2 (см. «Фармакология»).
У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации Hb в среднем на 0,5–1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.
Клинические испытания
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Пациентам с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы назначали вандетаниб в дозе 300 мг (n=231) или плацебо (n=99). Популяция, принимавшая вандетаниб, состояла на 58% из мужчин, на 94% — лиц белой расы, и имела средний возраст 50 лет. Данные, представленные ниже, отражают среднюю экспозицию вандетаниба в 607 дней.
Наиболее часто встречавшиеся побочные реакции, которые наблюдались у >20% пациентов, принимавших вандетаниб или плацебо и с различием между группами лечения ≥5%, следуют в порядке уменьшения частоты встречаемости: диарея/колит, сыпь, угревой дерматит, гипертензия, тошнота, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, снижение аппетита, боль в животе.
У пациентов, принимавших вандетаниб, прерывание лечения произошло у 109 (47%), а снижение дозы — у 83 (36%) человек. Побочные реакции в исследовании стали причиной прекращения лечения вандетанибом у 28 из 231 пациента и у 3 из 99 пациентов, принимавших плацебо. Побочными реакциями, приводящими к полному прекращению лечения у 2 и более (≥0,9%) пациентов, принимавших вандетаниб, были: астения (1,7%), сыпь (1,7%), диарея (0,9%), усталость (0,9%), гипертермия (0,9%), повышенный креатинин (0,9%), удлинение интервала QT (0,9%) и гипертензия (0,9%).
Средняя частота встречаемости выбранных побочных реакций (в %) всех степеней CTCAE1 или 3–4-й степени (приводится в скобках), наблюдавшихся наиболее часто у пациентов, принимавших вандетаниб (n=231) или плацебо (n=99) во время рандомизированного исследования (≥5% различия между группами лечения (все степени CTCAE1), приведена ниже.
Со стороны ЖКТ: диарея/колит — 57% (11%) и 27% (2%); тошнота — 33% (1%) и 16% (0%); боль в животе2 — 21% (3%) и 11% (0%); рвота — 15% (1%) и 7% (0%); диспепсия — 11% (0%) и 4% (0%); сухость во рту — 9% (0%) и 3% (0%).
Со стороны кожных покровов: сыпь3 — 53% (5%) и 12% (0%); угреподобный дерматит/угри — 35% (1%) и 7% (0%); сухость кожи — 15% (0%) и 5% (0%); фоточувствительные реакции — 13% (2%) и 0% (0%); зуд — 11% (1%) и 4% (0%); аномалии ногтей4 — 9% (0%) и 0% (0%); алопеция — 8% (нет данных — Н/Д) и 0% (Н/Д).
Со стороны сосудов: гипертензия/гипертонический криз/злокачественная гипертензия — 33% (9%) и 5% (1%).
Со стороны нервной системы: головная боль — 26% (1%) и 9% (0%); извращение вкуса — 8% (0%) и 3% (0%).
Общие расстройства: усталость5 — 24% (6%) и 23% (1%).
Инфекционные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей6 — 23% (0%) и 16% (0%).
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — 21% (4%) и 12% (0%); гипокальциемия — 11% (2%) и 3% (0%).
Исследования: удлинение интервала QT на ЭКГ7 — 14% (8%) и 1% (1%).
Со стороны органа зрения: заболевания роговицы8 — 13% (0%) и 1% (0%); нечеткость зрения — 9% (0%) и 1% (0%).
Со стороны почек: протеинурия — 10% (0%) и 2% (2%).
Со стороны психики: депрессия — 10% (2%) и 3% (0%).
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз — 6% (0%) и 0% (0%).
Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные спазмы — 6% (0%) и 1% (0%).
Редкие клинически важные побочные реакции у пациентов, получавших вандетаниб, в сравнении с пациентами, принимавших плацебо, включали в себя панкреатит (0,4% в сравнении с 0%) и сердечную недостаточность (0,9% в сравнении с 0%).
Нечеткость зрения была более распространена у пациентов, получавших вандетаниб, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, при лечении медуллярного рака щитовидной железы (9 и 1% соответственно). Исследования с помощью щелевой лампы выявили помутнение роговицы (воронковидные кератопатии) у пациентов, получавших лечение, что может приводить к гало-эффекту и снижению остроты зрения. Необходимо проводить офтальмологическое обследование, включая исследование с помощью щелевой лампы, у пациентов, сообщающих об изменениях зрения.
Взаимодействие
Влияние вандетаниба на фармакокинетику других ЛС
Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными ЛС, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми ЛС, такими как доцетаксел и бортезомиб. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.
Субстраты, чувствительные к изоферменту CYP3А4. В перекрестном исследовании 16 здоровых добровольцев принимали однократно перорально только мидазолам — субстрат, чувствительный к изоферменту CYP3A4 — в дозе 7,5 мг (2 мг/мл в виде сиропа) и в той же дозе — через 8 дней после однократного приема 800 мг вандетаниба. При сочетанном применении вандетаниба и мидазолама не наблюдалось никаких изменений среднего геометрического значения AUC0–∞ и значения Сmax мидазолама.
При совместном применении вандетаниба и рифампицина — сильного индуктора изофермента CYP3A4 — у мужчин концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и ЛС, содержащие зверобой продырявленный) (см. «Меры предосторожности»).
Сильные индукторы изофермента CYP3А4. В перекрестном исследовании 12 здоровых добровольцев принимали в 1-й и 10-й день наблюдений перорально однократно по 300 мг вандетаниба в комбинации с ежедневным применением рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3А4) в дозе 600 мг в течение 1–31 дня. При таком режиме применения комбинации рифампицина и вандетаниба геометрическое значение AUC0–504 вандетаниба снижалось на 40% (90% ДИ: 56, 63%) по сравнению с таковым при применении только вандетаниба. Клинически значимое изменение среднего значения Cmax не наблюдалось. В присутствии рифампицина по сравнению с монотерапией вандетанибом среднее геометрическое значение AUC0–504 и значение Сmax N-десметил-вандетаниба увеличились на 266 и 414% соответственно.
Передозировка
Специфического лечения при передозировке вандетаниба не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт».
В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическое лечение, в частности назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием вандетаниба и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например измерять ЭКГ в течение 24 ч для определения удлинения интервала QTc.
В случае передозировки необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет удлинения интервала QTc. Из-за Т1/2 19 дней побочные реакции могут разрешиться нескоро.
Способ применения и дозы
Внутрь, по 300 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Вандетаниб также может быть диспергирован в 50 мл негазированной питьевой воды. Суспензию вандетаниба можно вводить через назогастральный зонд или гастростому.
Коррекция дозы
Необходим контроль состояния пациента. В связи с 19-дневным Т1/2 неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью вандетаниба, включая удлинение интервала QT, могут быстро не разрешиться. При развитии токсичности 3-й степени по СТСАЕ или выше или удлинении интервала QT на ЭКГ необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до СТСАЕ 1-й степени (см. «Меры предосторожности»), затем возобновить лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг и затем при необходимости — до 100 мг.
Внутрь, 300 мг 1 раз в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
Корректировка дозы
При побочных реакциях. Суточная доза 300 мг может быть уменьшена до 200 мг, а затем до 100 мг при 3-й степени токсичности или выше по CTCAE.
Необходимо прервать терапию в следующих случаях:
- скорректированный интервал QT по Fridericia (QTcF) >500 мс, затем возобновить прием с более низкой дозы, когда QTcF возвращается к значению <450 мс.
- при развитии токсичности 3-й степени по CTCAE или выше; затем возобновить прием с более низкой дозы при разрешении токсичности или уменьшения ее тяжести до CTCAE 1-й степени.
При рецидивирующей токсичности следует уменьшить дозу до 100 мг после разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до CTCAE 1-й степени, если продолжение лечения оправдано.
Из-за 19-дневного Т1/2 побочные реакции, включая удлинение интервала QT, могут не исчезнуть быстро. Необходим соответствующий мониторинг (см. «Меры предосторожности»).
Для пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо уменьшить начальную дозу до 200 мг у пациентов с умеренной (Cl креатинина ≥30 до <50 мл/мин) степенью почечной недостаточности (см. «Меры предосторожности»).
Для пациентов с печеночной недостаточностью. Вандетаниб противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.
Меры предосторожности
Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не являются достаточным основанием для назначения вандетаниба.
Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раковоэмбриональный антиген (CEA), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт» (torsade de pointes)
Вандетаниб может удлинять интервал QT в зависимости от концентрации. У больных, принимавших вандетаниб, отмечены случаи развития torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапной смерти.
231 пациент с медуллярным раком щитовидной железы был рандомизирован в клинических испытаниях (фаза 3) применения вандетаниба в дозе 300 мг 1 раз в день. Применение вандетаниба было связано с устойчивым, зависящим от его концентрации в плазме, удлинением интервала QT. На основании взаимосвязи экспозиция — ответ среднее (90% ДИ) изменение интервала QTcF от исходного (ΔQTcF) составляло 35 (33–36) мс при дозе 300 мг. ΔQTcF оставалась >30 мс в течение всего срока испытаний (до 2 лет). Кроме того, у 36% обследованных пациентов увеличение ΔQTcF было >60 мс, а у 4,3% пациентов QTcF превышало 500 мс. Были отмечены случаи развития torsade de pointes и внезапной смерти.
Следует прервать лечение вандетанибом у пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTcF более чем 500 мс до тех пор, пока величина интервала QTcF не снизится до значений <450 мс. Применение вандетаниба затем может быть возобновлено при более низкой дозировке (см. «Способ применения и дозы»).
Кожные реакции
Во время терапии вандетанибом у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии). Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы вандетаниба. При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться системная терапия, например стероидными ЛС, и рекомендуется отмена вандетаниба.
Во время терапии вандетанибом необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.
Кожные реакции и синдром Стивенса-Джонсона
Тяжелые кожные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), в некоторых случаях приводившие к смертельному исходу, наблюдались у больных, принимавших вандетаниб. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения вандетанибом при возникновении тяжелых кожных реакций (см. «Способ применения и дозы»).
Во время лечения вандетанибом и до 4 мес после его прекращения могут возникнуть реакции фоточувствительности.
Диарея
У пациентов, принимавших вандетаниб, наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных ЛС. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3–4 степень СТСАЕ) прием вандетаниба необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы (см. «Побочные действия»).
Диарея 3-й или большей степени тяжести (по CTCAE) наблюдалась у 11% пациентов, принимавших вандетаниб в рандомизированном исследовании лечения медуллярного рака щитовидной железы. При возникновении диареи необходимо тщательно следить за уровнем электролитов сыворотки крови и ЭКГ, чтобы уменьшить риск и обеспечить раннее выявление удлинения интервала QT в результате обезвоживания. Необходимо прервать лечение вандетанибом при развитии тяжелой диареи. При улучшении следует возобновить лечение, но со сниженной дозой вандетаниба (см. «Способ применения и дозы»).
Кровотечение
Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба у пациентов с метастазами в головной мозг.
Кровотечение
Случаи серьезных кровотечений, в т.ч. со смертельным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших вандетаниб. Нельзя назначать вандетаниб пациентам с недавно диагностированным кровохарканьем объемом >1/2 чайной ложки красной крови. Необходимо прекратить лечение вандетанибом у больных с тяжелым кровотечением.
Артериальная гипертензия
На фоне приема вандетаниба было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с чем рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое АД не поддается контролю ЛС, прием вандетаниба не следует возобновлять до нормализации АД. Может потребоваться снижение дозы вандетаниба (см. «Побочные действия»).
Сердечная недостаточность
У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии вандетанибом.
Сердечная недостаточность
Сердечная недостаточность, в т.ч. со смертельным исходом, наблюдалась у пациентов, принимавших вандетаниб. Необходимо мониторировать возникновение признаков и симптомов сердечной недостаточности. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вандетанибом пациентов с сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность может быть обратимой после остановки применения вандетаниба.
Повышение активности AЛT
На фоне приема вандетаниба часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие — после приостановки лечения на 1–2 нед. При применении вандетаниба рекомендуется периодически проводить оценку активности AЛT.
Особые популяции пациентов
Дети или подростки. Вандетаниб не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность не установлены.
Пожилые пациенты (старше 65 лет). Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.
Возраст и пол. В популяционном фармакокинетическом исследовании онкологических пациентов зависимость клиренса вандетаниба после его перорального применения от возраста или пола обнаружена не была.
Пожилой возраст. Исследование лечения вандетанибом медуллярного рака щитовидной железы не включало достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, различно ли они реагируют на это ЛС по сравнению с молодыми пациентами.
Этническая принадлежность. При сравнительном анализе ограниченного количества пациентов, принимавших одинаковые дозы вандетаниба, японцы (n=3) и китайцы (n=7) имели более высокую среднюю экспозицию вандетаниба, чем пациенты европеоидной расы (n=7).
Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении вандетаниба у пациентов с почечной недостаточностью средней степени ограничены. Согласно имеющимся данным, профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина ≥30 мл/мин), поскольку опыт применения этого ЛС в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены.
Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2 раз.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика вандетаниба оценивалась после однократного приема в дозе 800 мг 6 добровольцами с легкой (Cl креатинина от 50 до <80 мл/мин), 8 добровольцами с умеренной (Cl креатинина от ≥30 до <50 мл/мин), 6 добровольцами с тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью и 10 добровольцами с нормальной (Cl креатинина >80 мл/мин) функцией почек. У добровольцев с легкой почечной недостаточностью среднее значение AUC вандетаниба было сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. У добровольцев с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью средние значения AUC вандетаниба возрастали на 39 и 41% соответственно, в сравнении с этим показателем у пациентов с нормальной функцией почек.
Экспозиция вандетаниба увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Следует уменьшить начальную дозу до 200 мг у пациентов со средней (Cl креатинина ≥30 до <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степенью почечной недостаточности и внимательно следить за длиной интервала QT. Доступная информация о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, отсутствует (см. «Способ применения и дозы»).
Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев, не требуется изменять начальную дозу вандетаниба у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения вандетаниба у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1,5 раза) ограничен. Применение вандетаниба у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с ограниченностью данных по безопасности и эффективности вандетаниба у данной группы пациентов (см. «Противопоказания»).
