Структурная формула
Русское название
Эпросартан
Английское название
Eprosartan
Латинское название вещества Эпросартан
Eprosartanum (род. Eprosartani)
Химическое название
(Е)-альфа-[[2-Бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1H-имидазол-5-ил]метилен]-2-тиофенпропановая кислота
Брутто формула
C23H24N2O4S
Фармакологическая группа вещества Эпросартан
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
- I15 Вторичная гипертензия
Код CAS
133040-01-4
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - антигипертензивное.
Характеристика
АРА II.
Белый или почти белый сыпучий кристаллический порошок. Нерастворим в воде, хорошо растворим в этаноле.
Фармакология
Фармакодинамика
Избирательно действует на ангиотензиновые рецепторы, расположенные в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами во многих тканях (например гладкая мускулатура сосудов, надпочечники, почки, сердце) и вызывает вазоконстрикцию, задержку ионов натрия и высвобождение альдостерона, поражение органов-мишеней — гипертрофию миокарда и сосудов.
Эпросартан предупреждает развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II, угнетает активность РААС. Оказывает вазодилатирующее, антигипертензивное и опосредованно — диуретическое действие.
Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию жидкости и ионов натрия в проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки гладких мышц сосудов и миокарда.
Антигипертензивное действие после приема однократной дозы сохраняется в течение 24 ч, стойкий терапевтический эффект проявляется при регулярном приеме через 2–3 нед без изменения ЧСС.
Не вызывает развитие ортостатической гипотензии в ответ на прием первой дозы.
У пациентов с артериальной гипертензией эпросартан не влияет на концентрации триглицеридов, общего Хс или Хс ЛПНП в крови, определяемых натощак. Кроме того, эпросартан не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак.
Повышает почечный кровоток и СКФ, уменьшает выведение альбуминов (нефропротекторное действие) при сохранении почечной саморегуляции вне зависимости от степени выраженности почечной недостаточности.
Не влияет на пуриновый обмен, не оказывает значимое влияние на выведение мочевой кислоты почками.
Реже, чем ингибиторы АПФ, вызывает возникновение эффектов, связанных с брадикинином (в т.ч. сухой упорный кашель).
Частота случаев сухого упорного кашля у пациентов, получающих эпросартан — 1,5%. При замене у пациентов с кашлем ингибитора АПФ эпросартаном частота сухого упорного кашля соответствует плацебо.
Прекращение лечения эпросартаном не сопровождается синдромом отмены.
Во время клинических исследований применение эпросартана в суточной дозе до 1200 мг в течение 8 нед было эффективным без видимой зависимости между дозой и частотой зарегистрированных побочных явлений.
Эпросартан не угнетает изоферменты CYP1A, 2А6, 2С9/8, 2С19, 2D6, 2Е и 3А системы цитохрома Р450 in vitro.
Фармакокинетика
После приема внутрь разовой дозы 300 мг биодоступность составляет примерно 13%. Связь с белками плазмы крови — высокая (98%) и остается постоянной после достижения терапевтической концентрации в плазме крови. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от пола, возраста, функции печени и не изменяется при незначительно выраженной или умеренной степени почечной недостаточности, но может снижаться при тяжелой почечной недостаточности. Cmax определяется через 1–2 ч после приема внутрь.
Прием пищи снижает абсорбцию на 25% (клинически незначимо), а также Cmax и AUC. Vd — 13 л, общий клиренс — 130 мл/мин.
T1/2 — 5–9 ч.
Выводится в основном в неизмененном виде — через кишечник 90%, почками — 7%. Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов; 20% концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% — неизмененный эпросартан. Практически не кумулирует. Масса тела, половая и расовая принадлежность не оказывают влияние на фармакокинетику эпросартана. У пациентов моложе 18 лет фармакокинетика не изучалась.
В пожилом возрасте значения Сmax и AUC возрастают в среднем в 2 раза, что однако не требует коррекции режима дозирования.
При печеночной недостаточности значение AUC (но не Сmax) возрастает в среднем на 40%, что не требует коррекции режима дозирования.
При лечении эпросартаном пациентов с умеренной степенью ХПН (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) AUC и Сmax — на 30%, а с тяжелой степенью ХПН (Cl креатинина от 5 до 29 мл/мин) — на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.
Клинические исследования
Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования: ONTARGET (исследование, продолжающееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана в отдельности и совместно с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии), в которых изучалось совместное применение ингибитора АПФ и АРА II.
Исследование ONTARGET проводилось у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет типа 2 с признаками повреждения органов-мишеней.
Исследование VA NEPHRON-D проводилось у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.
Эти исследования не выявили существенное благоприятное воздействие на функции почек и (или) ССС и смертность, в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических характеристик, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и АРА II.
Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом типа 2, где в качестве конечных точек принимались изменения функции ССС и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитора АПФ или АРА II) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальный исход сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо, кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
В исследовании MOSES (заболеваемость и смертность после инсульта, сравнение эпросартана и нитрендипина для вторичной профилактики) 1405 пациентов с артериальной гипертензией, у которых в анамнезе отмечались цереброваскулярные нарушения, получали эпросартан или нитрендипин. В открытом слепом обсервационном рандомизированном проспективном исследовании в группе эпросартана 78% пациентов получали 600 мг 1 раз в сутки; 12% — до 800 мг/сут; в группе нитрендипина 47% получали 10 мг/сут и 42% — 20 мг/сут (11% достигали дозы 40 мг). Первичная комбинированная конечная точка включала в себя смертность от всех причин, цереброваскулярные нарушения (переходящее нарушение мозгового кровообращения, длительный обратимый ишемический неврологический дефицит, инсульт) и нарушения со стороны ССС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, легочная эмболия и летальная аритмия), включая рецидивы заболеваний. Целевые значения АД были достигнуты в обеих группах и поддерживались на протяжении исследования. В группе эпросартана наблюдались лучшие результаты по первичной конечной точке (снижение риска на 21%). При первичном анализе данных численный показатель риска снижался на 12% для цереброваскулярных и на 30% для сердечно-сосудистых показаний. Данные результаты были обусловлены главным образом за счет снижения числа случаев переходящего нарушения мозгового кровообращения/длительного обратимого ишемического неврологического дефицита, нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности. Общая смертность была ниже в группе нитрендипина (52 из 671 пациента в группе нитрендипина по сравнению с 57 из 681 пациента в группе эпросартана (соотношение риска 1,07, 95% ДИ 0,73–1,56, р=0,725). Летальный и нелетальный инфаркт миокарда развивался у 18 из 20, а инсульт у 36 из 42 пациентов, что численно свидетельствовало в пользу эпросартана. По первичной конечной точке эффект эпросартана был более выраженным у пациентов, не получавших бета-адреноблокаторы.
Применение вещества Эпросартан
Артериальная гипертензия.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эпросартану; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий или тяжелый стеноз артерии единственной функционирующей почки; одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2).
Ограничения к применению
Тяжелая ХСН (IV функционального класса по классификации NYHA); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; снижение ОЦК и/или избыточное выведение натрия из организма (в т.ч. в результате рвоты, диареи, приема высоких доз диуретиков); стеноз аортального и митрального клапана; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ИБС (опыт применения ограничен); печеночная недостаточность (опыт применения ограничен); применение у пациентов, находящихся на гемодиализе или с Cl креатинина <30 мл/мин; применение у пациентов негроидной расы (см. «Меры предосторожности»).
Отсутствуют данные о безопасности применения эпросартана у пациентов с недавно выполненной трансплантацией почки.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.
Эпросартан противопоказан к применению во время беременности. Пациентки, планирующие беременность, должны перейти на прием альтернативных гипотензивных средств, обладающих установленными характеристиками безопасности для применения при беременности, за исключением тех случаев, когда продолжение терапии АРА II необходимо. Терапия эпросартаном должна быть прекращена немедленно после установления беременности и в случае необходимости должна быть начата альтернативная терапия с доказанным профилем безопасности применения во время беременности.
Результаты эпидемиологических исследований, касающихся риска развития тератогенных эффектов при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности, не позволяют сделать однозначные выводы, однако небольшое повышение риска исключить нельзя. В то время как данные контролируемых эпидемиологических исследований в отношении риска применения АРА II отсутствуют, подобный риск может существовать для данного класса ЛС.
Известно, что терапия АРА II во II и III триместрах беременности токсична для плода (ухудшение функции почек, маловодие, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если все же АРА II применялись в период со II триместра беременности, рекомендуется проводить УЗИ почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали АРА II, должны тщательно наблюдаться на предмет выявления артериальной гипотензии.
Из-за недостаточного количества данных о применении эпросартана в период кормления грудью по возможности его следует заменить другими гипотензивными ЛС, обладающими установленным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка.
Данные о выделении эпросартана в грудное молоко отсутствуют, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Побочные действия вещества Эпросартан
Чаще всего у пациентов, получавших эпросартан, сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль и неспецифические жалобы со стороны пищеварительной системы, возникавшие приблизительно у 11 и 8% пациентов соответственно.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности1.
Со стороны ЦНС: очень часто — головная боль1; часто — головокружение1, астения.
Со стороны ССС: нечасто — выраженное снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто — аллергические кожные реакции (например кожная сыпь, зуд); нечасто — ангионевротический отек (в т.ч. лица, губ, языка, глотки)1.
Со стороны пищеварительной системы: часто — неспецифические жалобы со стороны ЖКТ (например тошнота, диарея, рвота).
1 Частота возникновения была не более, чем в группе плацебо.
В дополнение к сообщаемым в клинических исследованиях нежелательным явлениям получены спонтанные сообщения о следующих побочных эффектах в ходе пострегистрационного применения эпросартана (частота не может быть определена по имеющимся данным — частота неизвестна).
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, в т.ч. почечная недостаточность у пациентов группы риска (например со стенозом почечной артерии).
Взаимодействие
Поскольку в плацебо-контролируемых клинических исследованиях наблюдалось повышение содержания калия в сыворотке крови, а также на основании опыта применения других ЛС, которые оказывают влияние на РААС, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок, содержащих калий, заменителей пищевой соли, содержащих калий, и других средств, которые могут повышать содержание калия в крови (например гепарин), может вызывать повышение содержания калия в сыворотке крови.
Данные клинического исследования показали, что двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с повышенной частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением отдельного средства, действующего на РААС (см. «Меры предосторожности», «Противопоказания»).
Антигипертензивное действие эпросартана может быть потенцировано другими гипотензивными средствами.
Известны случаи обратимого повышения содержания лития в сыворотке крови и развития токсических реакций при одновременном приеме препаратов лития с ингибиторами АПФ. Нельзя исключать возможность развития подобного эффекта после приема эпросартана, в связи с этим рекомендуется контроль содержания лития в плазме крови при одновременном приеме с эпросартаном.
Как и при применении ингибиторов АПФ, совместное применение АРА II и НПВС может привести к повышенному риску ухудшения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, и повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Такие комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациентам рекомендовано проводить объемзаместительную терапию и контролировать функцию почек после начала совместной терапии и периодически в процессе лечения.
Совместное применение лозартана и НПВС индометацина приводило к снижению эффективности АРА II, нельзя исключить подобный эффект при совместном применении других ЛС этих классов.
Передозировка
Данные по передозировке у людей ограничены. В ходе постмаркетинговых исследований поступали отдельные сообщения о приеме доз эпросартана до 12000 мг. У большинства пациентов не наблюдалось каких-либо симптомов. У одного пациента после приема 12000 мг эпросартана возник сосудистый коллапс. Пациент полностью выздоровел. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет выраженное снижение АД. Если возникает симптоматическая артериальная гипотензия, следует проводить поддерживающую терапию.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи, максимальная суточная доза 600 мг.
Меры предосторожности
Пациенты с риском нарушения функции почек
У некоторых пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС (например пациенты с тяжелой ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки), во время лечения ингибиторами АПФ может развиться олигурия и/или прогрессирующая азотемия и в редких случаях — острая почечная недостаточность. Эти явления наиболее вероятны у пациентов, одновременно принимающих диуретики. В связи с недостаточным опытом применения АРА II у пациентов из упомянутой выше группы риска нельзя исключить нарушения почечной функции на фоне применения эпросартана вследствие подавления РААС.
Перед назначением эпросартана пациентам с почечной недостаточностью и периодически в процессе курса терапии следует контролировать функцию почек. Если в этот период наблюдается ухудшение функции почек, следует пересмотреть целесообразность продолжения лечения эпросартаном.
Гиперкалиемия
При совместном применении с другими ЛС, влияющими на РААС, может возникать гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности. Рекомендуется мониторинг содержания калия в сыворотке крови у пациентов в группе риска.
Исходя из опыта применения других ЛС, влияющих на РААС, совместное применение калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок содержащих калий, заменителей пищевой соли, содержащих калий, и других средств, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например гепарин), может вызывать повышение содержания калия в сыворотке крови. Совместную терапию следует проводить с осторожностью.
Двойная блокада РААС
Есть данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется.
Если двойная блокада крайне необходима, то ее следует проводить строго под наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, содержания электролитов и АД.
Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом лечение эпросартаном не рекомендуется.
Стеноз аортального и митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и при применении других вазодилататоров, назначение эпросартана пациентам со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо проводить с осторожностью.
Трансплантация почки
Отсутствует опыт применения эпросартана у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.
Другие особые указания и меры предосторожности
Подобно ингибиторам АПФ, эпросартан и другие АРА II менее эффективно снижают АД у пациентов негроидной расы по сравнению с другими расами, возможно, по причине более высокой распространенности состояний, характеризующихся низкой активностью ренина.
Симптоматическая артериальная гипотензия
У пациентов со сниженным ОЦК и/или содержанием солей (в результате терапии диуретиками), при ограничении потребления пищевой соли, длительной и многократной рвоте прием эпросартана может вызывать развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ОЦК и/или содержания солей.
Влияние эпросартана на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами. Не изучалось, но на основании фармакодинамических свойств можно говорить, что подобного влияния он не оказывает. В период лечения эпросартаном необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью возникновения головокружения и слабости.
