Структурная формула
Русское название
Ребамипид
Английское название
Rebamipide
Латинское название вещества Ребамипид
Rebamipidum (род. Rebamipidi)
Химическое название
N-(4-Хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)аланин
Брутто формула
C19H15ClN2O4
Фармакологическая группа вещества Ребамипид
Гастропротекторы
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- K29.1 Другие острые гастриты
- K27 Пептическая язва неуточненной локализации
- K26 Язва двенадцатиперстной кишки
- K29.5 Хронический гастрит неуточненный
- K92.2 Желудочно-кишечное кровотечение неуточненное
- K25 Язва желудка
Код CAS
90098-04-7
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоязвенное, гастропротективное.
Характеристика
Белый кристаллический порошок горького вкуса, растворим в N,N-диметилформамиде, очень слабо растворим в метаноле и этаноле (99,5%) и практически нерастворим в воде. Раствор в N,N-диметилформамиде (1:20) не показывает оптического вращения. Температура плавления около 291 °C (с разложением), молекулярная масса 370,79 Да.
Фармакология
Фармакодинамика
Профилактический или заживляющий эффект в моделях язвы желудка. Ребамипид ингибировал повреждение слизистой оболочки желудка в различных экспериментальных моделях язвы желудка у крыс, включая язвы, индуцированные водно-иммерсионным иммобилизационным стрессом, ацетилсалициловой кислотой, индометацином, гистамином, серотонином и перевязкой привратника желудка. Ребамипид также защищал слизистую оболочку от повреждения, вызванного другими ульцерогенными факторами, которые, предположительно, приводят к образованию активных форм кислорода, включая ишемию-реперфузию слизистой оболочки желудка, введение ФАТ или диэтилдитиокарбамата, а также введение индометацина в условиях стресса.
В модели язвы желудка, вызванной уксусной кислотой у крыс, ребамипид способствовал заживлению язв желудка и подавлял повторное появление и рецидивы язв через 120–140 дней после индукции язвы.
Профилактический или заживляющий эффект в моделях гастрита. Ребамипид подавлял развитие гастрита, вызванного таурохолевой кислотой (один из основных компонентов желчной кислоты), и способствовал заживлению воспаления слизистой оболочки желудка, вызванного гастритом, в экспериментах на крысах.
Эффект повышения уровня ПГ. Ребамипид увеличивал выработку ПГE2 в слизистой оболочке желудка у крыс. Ребамипид также увеличивал содержание ПГE2, 15-кето-13,14-дигидро-ПГE2 (метаболит ПГE2) и ПГI2 в желудочном соке.
У здоровых добровольцев мужского пола ребамипид повышал содержание ПГE2 в слизистой оболочке желудка, и предохранял ее от повреждения, вызванного воздействием этанола.
Цитопротективный эффект. Ребамипид оказывал цитопротективное действие в отношении слизистой оболочки желудка у крыс, ингибируя повреждение слизистой оболочки, вызванное этанолом, сильной кислотой или сильным основанием. В исследованиях in vitro ребамипид также защищал культивированные эпителиальные клетки желудка, полученные от плодов кроликов, от повреждения, вызванного применением ацетилсалициловой или таурохолевой кислоты.
У здоровых добровольцев мужского пола ребамипид ингибировал повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное применением ацетилсалициловой кислоты, этанола или стимулированием выработки соляной кислоты этанолом.
Эффект увеличения выделения слизи. Ребамипид повышал активность желудочных ферментов для синтеза высокомолекулярных гликопротеинов, утолщал поверхностный слой слизистой оболочки желудка и увеличивал количество растворимой желудочной слизи у крыс. Эндогенные ПГ не участвовали в увеличении количества растворимой слизи.
Эффект увеличения кровотока в слизистой оболочке желудка. Ребамипид увеличивал кровоток в слизистой оболочке желудка и улучшал нарушенную гемодинамику после кровопотери у крыс.
Влияние на слизистый барьер желудка. В целом ребамипид не оказывал влияния на трансмукозальную разность потенциалов желудка у крыс, но ингибировал ее снижение под действием этанола.
Влияние на щелочную секрецию желудка. Ребамипид стимулировал щелочную секрецию желудка у крыс.
Влияние на скорость обновления клеток слизистой оболочки желудка. Ребамипид активировал пролиферацию клеток слизистой оболочки желудка и увеличивал количество покровных эпителиальных клеток у крыс.
Влияние на восстановление слизистой оболочки желудка. Ребамипид восстанавливал вызванное желчной кислотой или перекисью водорода замедление заживления искусственных ран в культивированных эпителиальных клетках желудка у кроликов.
Влияние на желудочную секрецию. Ребамипид не влиял ни на базальную секрецию желудочного сока, ни на секрецию кислоты, вызванную ЛС, повышающими секрецию.
Воздействие на активные формы кислорода. Ребамипид непосредственно поглощал гидроксильные радикалы и подавлял выработку супероксида полиморфоядерными лейкоцитами. Ребамипид in vitro ингибировал повреждение клеток слизистой оболочки желудка, вызванное активными формами кислорода, высвобождаемыми нейтрофилами, стимулируемыми Helicobacter pylori. Ребамипид снижал перекисное окисление липидов в слизистой оболочке желудка у крыс, получавших индометацин в условиях стресса, и ингибировал повреждение слизистой оболочки желудка.
Влияние на инфильтрацию воспалительных клеток в слизистой оболочке желудка. Ребамипид предотвращал инфильтрацию воспалительных клеток в моделях гастрита у крыс, индуцированного таурохолевой кислотой, и повреждение слизистой оболочки желудка, индуцированное НПВС или реперфузией вследствие ишемии.
Влияние на высвобождение воспалительных цитокинов (ИЛ-8) в слизистой оболочке желудка. Ребамипид, принимаемый перорально, подавлял повышенную выработку ИЛ-8 в слизистой оболочке желудка у пациентов с Helicobacter pylori. Ребамипид также ингибировал активацию транскрипционного фактора NF-κB, экспрессию мРНК ИЛ-8 и продукцию ИЛ-8 эпителиальными клетками, сокультивируемыми с Helicobacter pylori.
Фармакокинетика
Абсорбция
В таблице 1 приведены фармакокинетические параметры ребамипида, полученные у 27 здоровых добровольцев мужского пола, после однократного перорального приема в дозе 100 мг натощак.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры ребамипида (среднее значение ± стандартное отклонение, n=27, T1/2 рассчитан по значениям до 12 ч)
| ЛС, доза | Tmax, ч | Cmax, мкг/л | T1/2, ч | AUC24, мкг·ч/л |
| Ребамипид 100 мг | 2,4±1,2 | 216±79 | 1,9± 0,7 | 874±209 |
Скорость всасывания ребамипида у 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема в дозе 150 мг после приема пищи, как правило, была ниже, чем в состоянии натощак. Однако прием пищи не влиял на биодоступность ребамипида у человека.
Фармакокинетические параметры, полученные у пациентов с почечной недостаточностью после однократного перорального приема ребамипида в дозе 100 мг, показали более высокие концентрации в плазме крови и более длительный T1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами. Css ребамипида в плазме крови, наблюдаемая у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе, после многократного применения была очень близкой к значениям, смоделированным при однократном применении. Это позволяет сделать вывод об отсутствии кумуляции ребамипида.
При добавлении ребамипида в концентрации 0,05–5 мкг/мл в плазму крови человека in vitro связывание с белками плазмы крови составляло 98,4–98,6%.
Метаболизм
У здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема в дозе 600 мг1 ребамипид выводился в основном в неизмененном виде с мочой. В моче был идентифицирован метаболит с гидроксильной группой в положении 8. Однако экскреция этого метаболита составляла всего 0,03% от принятой дозы. Ферментом, участвующим в образовании данного метаболита, являлся CYP3A4.
1 Стандартная доза для взрослых составляет 100 мг 3 раза в день.
Выведение
При однократном пероральном приеме ребамипида в дозе 100 мг у здоровых добровольцев мужского пола приблизительно 10% принятой дозы выводилось с мочой.
Клинические исследования
Клиническая эффективность при язве желудка
Ребамипид в форме таблеток изучался у пациентов с язвой желудка с использованием эндоскопии для объективной оценки действия ЛС. При окончательной эндоскопической оценке полное заживление наблюдалось у 60% (200 из 335) пациентов и почти полное заживление — у 67% (224 из 335). Клиническая польза ребамипида, основанная на оценке эффективности и безопасности, была продемонстрирована в двойном слепом исследовании продолжительностью 6 мес с участием 67 пациентов, у которых наблюдалось заживление при применении ребамипида в форме таблеток в суточной дозе 300 мг, рецидивы возникли только у 4 пациентов (около 6%).
Клиническая эффективность при остром гастрите и обострении хронического гастрита
Ребамипид в форме таблеток изучался у пациентов с острым гастритом или обострением хронического гастрита. У пациентов, принимавших участие в исследовании, общая эффективность ребамипида достигала 80% (370 из 461), при этом у 76% (351 из 461) пациентов наблюдалось умеренное или выраженное улучшение. Клиническая польза ребамипида была доказана в ходе двойного слепого исследования.
Применение вещества Ребамипид
Язва желудка; лечение поражений слизистой оболочки желудка (эрозии, кровотечения, покраснения и отеки) при остром гастрите и обострении хронического гастрита.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ребамипиду в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения ребамипида в форме таблеток у беременных женщин не установлена. Ребамипид следует назначать беременным женщинам или женщинам, которые с предполагаемой беременностью, только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает любой потенциальный риск.
Исследования на крысах показали, что ребамипид выделяется в грудное молоко. При применении ребамипида в период лактации кормление грудью следует прекратить.
Побочные действия вещества Ребамипид
Обзор побочных реакций
Из 10047 пациентов, получавших ребамипид, побочные действия, в т.ч. отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдались у 54 пациентов (0,54%). Из 3035 пациентов в возрасте старше 65 лет побочные реакции наблюдались у 18 пациентов (0,59%). Не выявлено различий в характере и частоте возникновения побочных реакций между пациентами пожилого и более молодого возраста.
Представленные ниже сводные данные (таблица 2) включает побочные реакции, о которых добровольно сообщалось в пострегистрационный период (общее количество случаев, зарегистрированных на момент регистрации и в пострегистрационном периоде).
Клинически значимые нежелательные реакции
Шок, анафилактоидные реакции (частота развития неизвестна): могут возникать шок или анафилактоидные реакции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Если наблюдаются отклонения от нормы, применение ребамипида следует отменить и принять соответствующие меры.
Лейкопения (частота возникновения <0,1%) и тромбоцитопения (частота развития неизвестна): может развиться лейкопения и тромбоцитопения, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Если наблюдаются отклонения от нормы, применение ребамипида следует отменить и принять соответствующие меры.
Нарушения функции печени (частота <0,1%) и желтуха (частота развития неизвестна): у пациентов, принимающих ребамипид в форме таблеток, отмечались нарушения функции печени и желтуха, проявляющиеся повышением уровня АСТ, АЛТ, ГГТ и ЩФ. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Если наблюдаются отклонения от нормы лабораторных показателей, применение ребамипида следует отменить и принять соответствующие меры.
Таблица 2
Побочные действия ребамипида
| Побочная реакция | Частота <0,1% | Частота неизвестна |
| Реакции гиперчувствительности1 | Кожная сыпь, зуд, лекарственный дерматит (экзема), другие симптомы гиперчувствительности | Крапивница |
| Со стороны нервной системы и психики | − | Онемение, головокружение, сонливость |
| Со стороны ЖКТ | Запор, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, рвота, изжога, боль в животе, отрыжка, нарушение вкуса | Жажда |
| Со стороны печени2 | Повышение уровня АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ | − |
| Со стороны системы кроветворения | Лейкопения, гранулоцитопения | Тромбоцитопения |
| Прочие | Нарушения менструального цикла, повышение уровня азота мочевины в крови, отеки, ощущение инородного тела в глотке | Припухлость (набухание) молочных желез, боль в молочных железах, лактация, вызванная гинекомастией, ощущение сердцебиения, лихорадка, приливы крови к лицу, онемение языка, кашель, респираторный дистресс-синдром, алопеция |
1 При возникновении реакций гиперчувствительности применение ребамипида следует отменить.
2 Если уровень трансаминаз заметно повышается или появляется лихорадка и кожная сыпь, применение ребамипида следует отменить и принять соответствующие меры.
Способ применения и дозы
Перорально, стандартная доза для взрослых составляет 100 мг 3 раза в день.
Меры предосторожности
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность применения ребамипида у новорожденных, в т.ч. с низкой массой тела при рождении, детей, в т.ч. грудных, не установлена (недостаточный клинический опыт).
Пожилой возраст. При применении ребамипида у пациентов пожилого возраста следует соблюдать особую осторожность для минимизации риска развития желудочно-кишечных расстройств, поскольку данные пациенты могут быть физиологически более чувствительны к ребамипиду по сравнению с более молодыми пациентами.
