Репаглид таблетки 1мг 30 шт.

Инструкция

• Описание

  Таблетки белого или почти белого цвета (для дозировки 0.5 мг), от светло-желтого до желтого цвета (для дозировки 1.0 мг), от светло-розового до розового цвета (для дозировки 2.0 мг), круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью.

  Показания

  - сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии, снижении массы тела и физических нагрузок

  - сахарный диабет 2 типа в комбинации с метформином в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии метформином.

  Терапию следует назначать в качестве дополнительного средства к диетотерапии и физическим нагрузкам для снижения уровня глюкозы в крови.

  Рекомендации по применению

  Репаглинид назначается препрандиально. Подбор дозы осуществляется на индивидуальной основе для оптимизации гликемического контроля. В дополнение к обычному самостоятельному мониторингу пациентом уровня глюкозы в крови и моче, контроль уровня глюкозы должен производиться врачом для определения минимальной эффективной дозы для пациента. Концентрация гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль концентрации глюкозы необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при первом назначении пациенту репаглинида в рекомендуемой максимальной дозе (то есть наличие у пациента «первичной резистентности»), а также с целью обнаружения ослабления гипогликемического ответа на данный препарат после проводимой ранее эффективной терапии (то есть наличие у пациента «вторичной резистентности»).

  Краткосрочное применение репаглинида может быть достаточным во время периодов преходящей потери контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, обычно хорошо контролируемым диетой.

  Противопоказания

  • повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из компонентов препарата

  • сахарный диабет 1 типа, негативный С-пептид

  • диабетический кетоацидоз; с или без развития комы

  • тяжелые нарушения функций печени

  • сопутствующий прием гемфиброзила

  • детский и подростковый возраст до 18 лет

  • беременность и период лактации.

  Фармакология

  Репаглинид быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. Максимальная концентрация репаглинида в плазме достигается в течение одного часа после приема.

  Клинически значимых различий между фармакокинетикой репаглинида при его приёме непосредственно перед едой, за 15 минут или 30 минут до приёма пищи или натощак не выявлялось.

  Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63% (коэффициент вариабельности (CV) равен 11%).

  В клинических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60%) концентрации репаглинида в плазме. Внутрииндивидуальная вариабельность находится в пределах от низкой до умеренной (35%). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от клинического ответа пациента на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.

  Распределение

  Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким объёмом распределения 30 л (в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости), а также высокой степенью связывания с белками плазмы человека (более 98%).

  Выведение

  После достижения максимальной концентрации (Cmax) содержание в плазме быстро снижается. Период полувыведения препарата (t½) составляет приблизительно один час. Репаглинид полностью выводится из организма в течение 4-6 часов. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно изоферментом CYP2С8, но также, хотя и в меньшей степени - изоферментом CYP3А4, и при этом не было идентифицировано метаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.

  Метаболиты репаглинида выводятся преимущественно кишечником, при этом менее 1 % препарата обнаруживается в кале в неизменённом виде. Небольшая часть (приблизительно 8%) от введённой дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.

  Особые группы пациентов

  Экспозиция репаглинида повышается у пациентов с печеночной недостаточностью и у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Значения AUC (SD) после однократного приема 2 мг препарата (4 мг у пациентов с печеночной недостаточностью) были 31,4 нг/мл x час (28,3) у здоровых добровольцев, 304,9 нг/мл x час (228,0) у пациентов с печеночной недостаточностью и 117,9 нг/мл x час (83,8) у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

  После 5 дней терапии репаглинидом (2 мг x 3 раза в сутки) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина: 20-39 мл/мин) наблюдалось значительное 2-х кратное повышение значений экспозиции (AUC) и периода полувыведения (t1/2) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

  Взаимодействия

  Имеется ряд препаратов, влияющих на метаболизм репаглинида. Врач должен учитывать возможные взаимодействия.

  In vitro: Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов CYP2С8 и CYP3А4. Клинические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является CYP2С8, а CYP3А4 играет меньшую роль, однако его относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование изофермента CYP2С8. Следовательно, метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, ингибируя или индуцируя изоферменты цитохрома Р-450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с репаглинидом ингибиторов изоферментов CYP2С8 и CYP3А4.

  На основании данных in vitro и in vivo репаглинид активно поглощается печенью (анион-транспортирующий белок ОАТР1В1). Ингибиторы ОАТР1В1 (например, циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.

  Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида:

  гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды.

  Исследования по лекарственным взаимодействиям у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) – ингибитора изофермента CYP2С8 и ОАТР1В1, и репаглинида (однократно в дозе 0.25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8.1 раз, значения Cmax – в 2.4 раза, а также к увеличению t½ с 1.3 до 3.7 часов, что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано из-за значительного повышения концентрации репаглинида в плазме крови.

  При одновременном применении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) - слабого ингибитора изофермента CYP2С8, и репаглинида (однократно, в дозе 0.25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, Cmax и t½ (в 1.6 раз, в 1.4 раза и в 1.2 раза, соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови. Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось в субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался в дозах, превышающих 0.25 мг для репаглинида и 320 мг – для триметоприма, при одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном применении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение.

  Рифампицин, являющийся мощным индуктором изофермента CYP3А4, а также изофермента CYP2С8, является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда в ходе исследования пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50% (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 часа после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80% (т.е. проявлялось только индуцирующее влияние).

  При одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида, которая должна основываться на результатах тщательного контроля концентрации глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние – ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется. Не исключено, что другие индукторы, например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный могут проявлять сходное действие.

  Влияние кетоконазола, являющегося прототипом мощных ингибиторов изофермента CYP3А4, на фармакокинетику репаглинида изучалось на здоровых добровольцах. При назначении кетоконазола (по 200 мг в сутки), одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг однократно) было зарегистрировано увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC и Cmax) в 1,2 раза, при этом концентрации глюкозы в крови изменялись менее чем на 8%.

  Взаимодействие с итраконазолом (ингибитором изофермента CYP3А4) в дозе 100 мг также изучалось на здоровых добровольцах, и было показано увеличение AUC в 1.4 раза. При этом не наблюдалось сколько-нибудь значительного влияния на концентрацию глюкозы у здоровых добровольцев.

  При исследованиях на здоровых добровольцах совместное применение 250 мг кларитромицина, который вследствие механизма действия является мощным ингибитором изофермента CYP3А4, отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1.4 раза, а Cmax – в 1.7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1.5 раза, а Cmax – в 1.6 раз. Точный механизм этого взаимодействия неясен.

  Циклоспорин (100 мг), ингибитор изофермента CYP3А4 и мощный ингибитор ОАТР1В1, увеличивал Cmax репаглинида (0.25 мг однократно) в 1.8 раз и AUC в 2.5 раза в исследованиях на здоровых добровольцах.

  Поскольку взаимодействие препаратов не оценивалось при дозах, превышающих 0.25 мг для репаглинида, рекомендуется избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение пациентов (см. раздел «Особые указания»).

  Исследование взаимодействий на здоровых добровольцах показало, что одновременное назначение деферазирокса (30 мг/кг/день, 4 дня), являющегося слабым ингибитором CYP2C8 и CYP3A4, и репаглинида (однократно, 0.5 мг) приводило к увеличению системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 2.3 раза, а Cmax – на 62%); при этом происходило небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови. При одновременном назначении деферазирокса и репаглинида необходимо рассмотреть уменьшение дозы репаглинида и осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

  β-Адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

  Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (все эти препараты являются субстратами изофермента CYP3А4) с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.

  Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции доз этих лекарственных препаратов при их совместном применении с репаглинидом.

  Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида:

  пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, производные тиазида, глюкокортикостероиды, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.

  Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/ левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя максимальные концентрации репаглинида достигаются раньше. В связи с этим, в период применения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.