Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения. Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием клопидогрела с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты: не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов, так как может увеличиваться интенсивность кровотечения. Несмотря на то, что применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за независимых эффектов на гемостаз обоих препаратов.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет опосредованное клопидогрелом ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие AСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг AСК 2 раза в день на протяжении суток не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, вызванному приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может приводить к увеличению риска кровотечения, поэтому данную комбинацию следует использовать с осторожностью. Тем не менее, пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до одного года.

Гепарин: у здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела не повлекло за собой необходимости в изменении дозы гепарина или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелом. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышенному риску кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов следует проводить с осторожностью.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдается при одновременном применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): у здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытую кровопотерю через желудочно-кишечный тракт. Однако, из-за отсутствия клинических исследований взаимодействия с другими НПВС, в настоящее время не выяснено, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений со всеми НПВС. Таким образом, НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрел должны применяться с осторожностью.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): так как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, их одновременное применение с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая сопутствующая терапия

Индукторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично за счет изофермента CYP2C19, при применении лекарственных препаратов, индуцирующих активность данного фермента, следует ожидать повышения концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Ингибиторы изофермента CYP2C19: поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита частично за счет изофермента CYP2C19, при применении лекарственных препаратов, ингибирующих активность данного фермента, следует ожидать снижения концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять мощные или умеренные ингибиторы CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы: омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, принимавшийся в одно и то же время с клопидогрелом или с 12 часовым интервалом между приемом двух препаратов, снижал экспозицию активного метаболита на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза), при этом ингибирование агрегации тромбоцитов уменьшалось на 39 % и 21 %, соответственно. Ожидается, что эзомепразол имеет подобное взаимодействие с клопидогрелом. В качестве меры предосторожности не следует применять клопидогрел и омепразол или эзомепразол одновременно.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при одновременном применении с пантопразолом или лансопразолом. Концентрации активного метаболита в плазме были снижены на 20 % (нагрузочная доза) и 14 % (поддерживающая доза) при одновременном применении с пантопразолом в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Следовательно, клопидогрел может применяться одновременно с пантопразолом.

Отсутствуют данные о том, что другие лекарственные препараты, которые снижают кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, было продемонстрировано снижение подавления агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или которые перенесли тромботические события при применении нагрузочной дозы клопидогрела. Действие клопидогрела и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогрела с усиленной АРТ.

Другие лекарственные препараты: проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом, нифедипином или с двумя этими препаратами одновременно. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменялась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не влияли на степень абсорбции клопидогрела.

Согласно данным исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются за счет CYP2C19, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях клопидогрела, которые получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и блокаторы GPIIb/IIIa, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд

Ацетилцистеин-Тева 600 мг 10 шт.

Клопидогрель-Тева табл. 75 мг 14 шт.

Клопидогрель Тева 75 мг 30 шт.