Предупреждения

Низкомолекулярные гепарины не следует применять попеременно, так как они отличаются по своим молекулярным массам, определенному анти-Ха действию и дозировке. Следует проявлять осторожность и строго выполнять инструкцию по режиму дозировки с каждым определенным лекарственным средством.

Особые предупреждения

Риск кровотечения

Необходимо соблюдать рекомендуемые режимы дозирования (дозы и длительность лечения). Несоблюдение этих рекомендаций может привести к развитию кровотечения, в частности, у пациентов группы повышенного риска (например, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью).

Случаи тяжелых кровотечений были зарегистрированы в следующих ситуациях:

- пациенты пожилого возраста, в частности, вследствие возрастного снижения функции почек

- больные с почечной недостаточностью

- масса тела ниже 40 кг

- лечение длительностью, превышающей рекомендуемую среднюю продолжительность в 10 дней

- несоблюдение терапевтических рекомендаций (в частности, касающихся длительности лечения и коррекции дозы в соответствии с массой тела в случае лечения)

- одновременное применение лекарственных препаратов, повышающих риск кровотечения (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Во всех случаях важно проводить специальный мониторинг для больных пожилого возраста и/или больных с почечной недостаточностью, а также в случае лечения более 10 дней.

В некоторых случаях может быть полезно определение анти-Xa активности для выявления кумуляции препарата (см. «Меры предосторожности»).

Риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

При развитии следующих тромботических осложнений у больных, находящихся на лечении НМГ (лечебная или профилактическая доза):

- обострение тромбоза после лечения

- флебит

- эмболия легочной артерии

- острая ишемия нижних конечностей

- или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт

всегда следует предположить развитие ГИТ и в срочном порядке определить число тромбоцитов (см. «Особые указания»).

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата для профилактики у пациентов в возрасте старше 80 лет с массой тела менее 40 кг.

Меры предосторожности

Кровотечение

Также, как и в случае со всеми антикоагулянтами возможно развитие кровотечения (см. «Побочные действия»). В случае развития кровотечения, следует выяснить его причину и начать соответствующее лечение.

Функция почек

Прежде чем начать лечение НМГ, важно оценить функцию почек, в частности, у больных 75-летнего возраста и старше, определяя клиренс креатинина по формуле Кокрофта на основании недавнего измерения веса тела:

Для мужчин, КК = (140-возраст) x вес/(0,814 x креатинин плазмы крови), где возраст выражен в годах, вес - в кг, и креатинин плазмы крови - в мкмоль/л.

Для женщин эту формулу следует скорректировать, умножая полученный результат на 0,85. Если креатинин плазмы крови выражен в мг/мл, показатель следует умножить на 8,8.

У пациентов с диагнозом тяжелой почечной недостаточности (КК около 30 мл/мин) применение НМГ в качестве лечебной терапии противопоказано.

Лабораторные анализы

Мониторинг числа тромбоцитов у пациентов, находящихся на лечении НМГ, и риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (т.е. ГИТ II типа):

НМГ могут вызывать ГИТ II типа, тяжелую иммуно-опосредованную тромбоцитопению, которое может приводить к развитию артериальной или венозной тромбоэмболии, которая может быть жизнеугрожающей или влиять на функциональный прогноз (см. также «Побочные действия»). Для оптимального обнаружения ГИТ, следует проводить наблюдение за пациентами следующим образом:

- хирургическое вмешательство или недавно перенесенная травма (в течение 3 месяцев):

Независимо от типа назначенной терапии - лечебная или профилактическая, необходимо систематически проводить лабораторные анализы для всех пациентов, так как частота развития ГИТ > 0,1%, или даже >1% при операциях и травмах. В рамках данного анализа оценивается число тромбоцитов:

- до лечения НМГ или как минимум в течение 24 часов после начало терапии

- затем 2 раза в неделю в течение 1 месяца (период максимального риска)

- затем, если терапия продолжается, 1 раз в неделю до прекращения терапии

- случаи, помимо хирургического вмешательства или недавно перенесенной травмы (в течение 3 месяцев):

Независимо от типа назначенной терапии - лечебная или профилактическая, необходимо систематически проводить лабораторные анализы по тем же причинам, что и в хирургии и травматологии (см. описание выше) у пациентов:

- ранее получавших нефракционированный гепарин (НФГ) или

НМГ в последние 6 месяцев, с учетом того, что частота ГИТ >0,1%,

или даже >1%

- с наличием значительных сопутствующих заболеваний, с учетом

потенциальной степени тяжести ГИТ у этих пациентов.

В других случаях с учетом меньшей частоты ГИТ (<0,1%), контроль числа тромбоцитов может быть снижен до:

- числа тромбоцитов в начале терапии, или в течение 24 часов после начала терапии

- числа тромбоцитов при наличии клинических симптомов с подозрением на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, какое-либо болезненное поражение кожи в месте инъекции, какие-либо аллергические или анафилактические симптомы на фоне терапии). Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления таких симптомов и о необходимости сообщать об этих симптомах врачу.

Можно подозревать наличие ГИТ, если число тромбоцитов ниже 150 000/мм3 или 150 гига/л) и/или наблюдается относительное снижение число тромбоцитов на 30-50% по результатам 2 последовательных измерений числа тромбоцитов. ГИТ в основном развивается на 5-21 день после терапии гепарином и (с максимальной частотой примерно через 10 дней). Это осложнение может развиваться существенно раньше у пациентов с наличием ГИТ в анамнезе; в отдельных случаях такие явления наблюдались по истечении 21 дня. Для пациентов с таким анамнезом следует проводить систематическое наблюдение, и тщательный опрос до начала терапии. Во всех случаях наличие ГИТ - это ситуация, при которой требуется неотложная терапия и мнение специалиста. Значительное снижение числа тромбоцитов (30-50% в сравнении с исходным уровнем) является предупреждающим сигналом даже до того, как показатели, достигнут критического уровня. При уменьшении числа тромбоцитов, во всех случаях должны быть выполнены следующие процедуры:

1) незамедлительное определение числа тромбоцитов с целью подтверждения диагноза

2) прекращение лечения гепарином, если уменьшение числа тромбоцитов подтверждено или усиливается, судя по результатам анализа, при отсутствии других очевидных причин. Следует поместить образцы крови в пробирки с цитратом для выполнения тестов in vitro на агрегацию тромбоцитов и иммунологических тестов. Однако в таких случаях немедленные меры следует принимать не на основании тестов in vitro на агрегацию тромбоцитов или иммунологических тестов в связи с тем, что эти тесты могут выполнять лишь немногие специализированные лаборатории, а результаты доступные самое раннее через несколько часов. Однако эти тесты все же необходимо проводить для диагностики осложнений, так как при продолжении терапии гепарином очень высок риск развития тромбоза.

3) профилактика или лечение тромботических осложнений, связанных с ГИТ. Если продолжение терапии антикоагулянтами представляется важным, гепарин следует заменить антитромботическим препаратом другой группы, например, данапроидом натрия или лепирудином, назначаемых в лечебных или профилактически дозах и в индивидуальном порядке. Замена пероральными антикоагулянтами возможна только после нормализации числа тромбоцитов из-за риска рецидива тромбоза под воздействием пероральных антикоагулянтов.

Проведение спинномозговой/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции

Продолжают поступать сообщения о развитии эпидуральной или спинномозговой гематомы, связанной с применением эноксапарина и других низкомолекулярных гепаринов при проведении спинномозговой/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции, в результате чего развивается длительный или постоянный паралич. Эпидуральная или интраспинальная гематома – известный риск при приеме низкомолекулярного гепарина при проведении спинномозговых процедур.

Если пациент получает антикоагулянты, врачу необходимо определить время проведения спинномозговой/эпидуральной анестезии или пункции.

Для снижения риска возможного кровотечения, связанного с проведением спинномозговой/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции, установку и удаление катетера необходимо проводить с учетом дозы и периода полувыведения низкомолекулярных гепаринов. Хотя никаких проспективных клинических испытаний не было проведено.

Установка и удаление катетера должна проводиться спустя как минимум 12 ча-сов после введения профилактических доз низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромбоза глубоких вен. Когда пациент получает высокие дозы низкомолекулярных гепаринов (1 мг/кг 2 раза в день или 1,5 мг/кг 1 раз в день), данную процедуру следует отложить на более длительное время (24 часа). Последующее введение низкомолекулярного гепарина должно осуществляться не ранее чем через 4 часа после удаления катетера.

Оценку соотношения польза/риск следует проводить с учетом риска тромбоза, риска кровотечения при проведении спинномозговых процедур, а также учитывая факторы риска пациента.

При проведении спинномозговой/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции, пациента необходимо более часто наблюдать с целью более раннего выявления неврологических нарушений: боли в спине; сенсорные и двигательные нарушения, такие как онемение или слабость в нижних конечностях; дисфункция мочевого пузыря и/или кишечника.

Пациента необходимо предупредить о необходимости незамедлительно информировать врача, если появились признаки развития любого из вышеперечисленных неврологических симптомов. Если подозревается развитие признаков или симптомов спинальной гематомы, необходимо немедленно начать лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

Замена гепарина пероральными антикоагулянтами

Следует усилить клиническое наблюдение и проведение лабораторных тестов [протромбиновое время, выражаемое как международное нормализованное отношение (МНО)] для наблюдения за действием пероральных антикоагулянтов. В связи с наличием интервала, предшествующего развитию максимального эффекта перорального антикоагулянта, терапия гепарином должна проводиться постоянной дозой и в течение времени, которое будет необходимо для поддержания МНО в желаемом для данного показания терапевтическом диапазоне по результатам 2 последовательных тестов.

Мониторинг анти-фактор Xa -активности

В связи с тем, что большинство клинических исследований, в которых была продемонстрирована эффективность НМГ, были проведены с применением дозы, рассчитанной на основании массы тела без специфического лабораторного мониторинга, пригодность лабораторных тестов для оценки эффективности лечения НМГ не была установлена. Однако, лабораторные тесты, например, для мониторинга анти-Xa активности, могут оказаться полезными для управления риска кровотечений при некоторых клинических состояниях, часто сопровождающихся риском передозировки.

В связи с назначаемыми дозами, такие случаи касаются, главным образом, лечебных показаний НМГ для применения больными:

- почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина приблизительно от 30 мл/мин до 60 мл/мин, рассчитанный с применением формулы Кокрофта). В связи с тем, что НМГ преимущественно выводится через почки, в отличие от стандартного нефракционированного гепарина, любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке. Тяжелая почечная недостаточность служит противопоказанием для применения НМГ в лечебных дозах

- с чрезвычайно большой или низкой массой тела (истощение или даже кахексия, ожирение)

- с кровотечением неизвестной этиологии.

Проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется в случае применения профилактических доз, если лечение НМГ проводится согласно терапевтическим рекомендациям (особенно, длительность лечения).

Для выявления возможной кумуляции гепарина в ходе повторного введения рекомендуется, в случае необходимости, кровь для анализа на пике активности (на основании имеющихся данных), то есть, приблизительно через 4 часа после 3-й инъекции, когда препарат вводится подкожно два раза в сутки. Повторные анализы активности анти-Xa для определения уровня гепарина в крови, проводимые, например, каждые 2-3 дня, должны назначаться в индивидуальном порядке в зависимости от результатов предшествующего анализа, при этом следует рассмотреть возможность коррекции дозы НМГ. Наблюдаемая анти-Xa активность варьирует для каждого НМГ и каждого режима дозирования.

К сведению: на основании имеющихся данных средний показатель (± стандартное отклонение), наблюдавшийся через 4 часа после 7-ой инъекции эноксапарина, вводимого в дозе по 100 анти-Xa МЕ/кг/инъекции два раза в сутки, составлял 1,20 ± 0,17 анти-Xa МЕ/мл.

Такой же средний показатель наблюдали в клинических исследованиях по измерению анти-Xa активности выполненных хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ вызывают умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку клиническое значение не доказано, нет необходимости в применении этого теста с целью мониторинга лечения.

Ситуации, сопряженные с особым риском

Мониторинг лечения следует усилить в следующих случаях:

- печеночная недостаточность

- желудочно-кишечные язвы в анамнезе или другие органические изменения, склонные к кровотечению

- сосудистое заболевание хориретины

- послеоперационный период после хирургической операции на головном или спинном мозге

- люмбальная пункция: следует учитывать риск интраспинального кровотечения и она должна быть, по возможности, отложена на более поздний период

- одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. «Лекарственные взаимодействия»)

Период лактации

Так как гастроинтестинальная абсорбция у новорожденных вряд ли возможна, женщинам, кормящим грудью, лечение Катеноксом не противопоказано.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не оказывает.

Gland Pharma Limited