Структурная формула
Русское название
Домперидон
Английское название
Domperidone
Латинское название вещества Домперидон
Domperidonum (род. Domperidoni)
Химическое название
5-Хлор-1-[1-[3-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]- 4-пиперидинил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
Брутто формула
C22H24ClN5O2
Фармакологическая группа вещества Домперидон
Прокинетики
Противорвотные средства
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- R14 Метеоризм и родственные состояния
- K94* Диагностика заболеваний ЖКТ
- R12 Изжога
- K21.0 Гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом
- Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния
- K30 Диспепсия
- R52 Боль, не классифицированная в других рубриках
- K31.8.0* Атония желудка
- R06.6 Икота
- R11 Тошнота и рвота
- K59.8.0* Атония кишечника
Код CAS
57808-66-9
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - нормализующее функции органов ЖКТ, прокинетическое, противорвотное.
Характеристика
Домперидон (в виде малеата) представляет собой порошок от белого до слегка бежевого цвета. Домперидона малеат очень слабо растворим в воде и спирте, слабо растворим в диметилформамиде и метаноле. Молекулярная масса 541,99 г/моль.
Фармакология
Домперидон является периферическим антагонистом дофамина, структурно сходным с бутирофенонами.
Обладает противорвотными и гастропрокинетическими свойствами. Домперидон эффективно увеличивает перистальтику пищевода и снижает давление в пищеводном сфинктере, увеличивает моторику и перистальтику желудка, улучшает координацию гастродуоденальной системы и вследствие этого облегчает опорожнение желудка и уменьшает время прохождения содержимого по тонкой кишке.
Механизм действия
Механизм действия домперидона связан с его способностью блокировать периферические дофаминовые рецепторы. Рвота, вызванная апоморфином, гидергином, морфином или леводопой путем стимуляции триггерной зоны хеморецепторов (расположенной за пределами ГЭБ), может быть заблокирована домперидоном. Имеются косвенные доказательства того, что рвота также ингибируется на уровне желудка, поскольку домперидон также ингибирует рвоту, вызванную пероральным приемом леводопы, и местные концентрации в стенках желудка после приема домперидона значительно выше, чем в плазме крови и других органах. Домперидон с трудом преодолевает ГЭБ и, следовательно, не ожидается, что он оказывает центральное действие.
Фармакодинамика
Детальное исследование интервала QT было проведено у здоровых добровольцев. Это исследование включало плацебо, активный препарат сравнения и положительный контроль и проводилось с использованием 10–20 мг, применяемых 4 раза в день. Исследование показало максимальную разницу QTc между домперидоном и плацебо 3,4 мс для 20 мг домперидона, вводимого 4 раза в день, на 4-й день (среднее значение изменения, рассчитанное методом наименьших квадратов от исходного уровня). Двусторонний 90% ДИ (1–5,9 мс) не превышал 10 мс. Хотя результаты этого детального исследования с применением домперидона не указывают на значительное увеличение интервала QTc при его введении здоровым добровольцам в дозе 10 и 20 мг 4 раза в день, это исследование имеет пределы, ограничивающие выводы, которые можно сделать. Основным ограничением исследования было отсутствие сверхтерапевтической дозы (в 5 раз превышающей рекомендуемую дозу), что не позволяет прогнозировать влияние более высокой концентрации домперидона на пациента.
Домперидон повышает уровень пролактина в сыворотке крови, но не влияет на уровень циркулирующего альдостерона.
Фармакокинетика
У человека Tmax домперидона в плазме крови составляет 10–30 мин после в/м инъекции и 30 мин после перорального (натощак) приема. Концентрация в плазме крови через 2 ч после приема внутрь была ниже, чем после в/м инъекции, что, вероятно, является результатом первого прохождения через печень и метаболизма в стенке кишечника. Cmax в плазме составляют 40 нг/мл после в/м инъекции дозы 10 мг, 20 нг/мл после перорального приема 10 мг и от 70 до 100 нг/мл после пероральных доз 60 мг. Т1/2 составил примерно 7 ч в каждом случае. Степень связывания с белками плазмы, определенная с помощью меченного тритием домперидона при его концентрациях 10 и 100 нг/мл, составила 91,8 и 93% соответственно.
Основными путями метаболизма домперидона у людей являются гидроксилирование и окислительное N-деалкилирование с образованием гидроксидомперидона и 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазол-1-пропионовой кислоты соответственно. Эксперименты по метаболизму in vitro с диагностическими ингибиторами показали, что CYP3A4 является основной формой CYP450, участвующей в N-деалкилировании домперидона, в то время как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участвуют в ароматическом гидроксилировании домперидона. После перорального приема 40 мг 14С-домперидона здоровыми добровольцами 31% радиоактивности выводится с мочой и 66% — с калом в течение 4-х дней.
Применение вещества Домперидон
Нарушения моторики верхних отделов ЖКТ, связанные с хроническим и подострым гастритом и диабетическим гастропарезом (симптоматическое лечение); предотвращение желудочно-кишечных симптомов, связанных с применением противопаркинсонических ЛС, содержащих агонисты дофамина.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к домперидону; известное существующее удлинение интервалов сердечной проводимости, особенно QT; имеющиеся значительные электролитные нарушения; основные сердечные заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность; умеренная или тяжелая печеночная недостаточность; пациенты с пролактиномой; одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT; одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые ЛС (например, кетоконазол), макролидные антибиотики, такие как эритромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и нефазодон.
Домперидон не следует применять в тех случаях, когда стимуляция ЖКТ может быть опасной, т.е. при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации.
Применение при беременности и кормлении грудью
Хотя исследования на животных не показали тератогенного или первичного эмбриотоксического воздействия в экспериментах на животных, сопоставимые исследования не проводились у беременных женщин. По этой причине домперидон не следует применять у беременных женщин, если только ожидаемая польза не перевешивает потенциальную опасность.
Домперидон выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях. Поэтому кормление грудью не рекомендуется матерям, принимающим домперидон, если только ожидаемая польза не перевешивает любой потенциальный риск.
Побочные действия вещества Домперидон
В клинических исследованиях с пероральным приемом домперидона общая частота побочных эффектов составляла <7%. Некоторые из этих побочных эффектов связаны с тем, что домперидон является антагонистом дофамина. Большинство побочных эффектов исчезают спонтанно во время продолжения терапии или легко переносятся. Более серьезные или неприятные побочные эффекты (галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла) зависят от дозы и постепенно проходят после снижения дозы или прекращения терапии.
Со стороны ЦНС — 4,6%: сухость во рту (1,9%), головная боль/мигрень (1,2%), бессонница, нервозность, головокружение, жажда, вялость, раздражительность (все <1%).
Со стороны ЖКТ — 2,4%: спазмы в животе, диарея, срыгивание, тошнота, изменение аппетита, изжога, запор (все <1%).
Со стороны эндокринной системы — 1,3%: приливы, масталгия, галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла.
Со стороны кожи и слизистых оболочек — 1,1%: сыпь, зуд, крапивница, стоматит, конъюнктивит.
Со стороны мочевыделительной системы — 0,8%: учащенное мочеиспускание, дизурия.
Со стороны ССС — 0,5%: отеки, учащенное сердцебиение.
Со стороны скелетно-мышечной системы — 0,1%: судороги в ногах, астения.
Разное — 0,1%: непереносимость ЛС.
Лабораторные показатели: повышенный уровень пролактина в сыворотке крови, повышение уровня АЛТ, АСТ и Хс (все <1,0%).
Экстрапирамидные явления у взрослых редки, они спонтанно проходят, как только лечение прекращается. Когда ГЭБ незрел (как у младенцев) или нарушен, нельзя исключать возможное возникновение неврологических побочных эффектов.
Пострегистрационный опыт
Со стороны ССС: пируэтная тахикардия, серьезные желудочковые аритмии (частота неизвестна), внезапная сердечная смерть (частота неизвестна).
Взаимодействие
Исследования взаимодействия in vivo показали, что кетоконазол сильно ингибирует CYP3A4 -зависимый метаболизм домперидона. Фармакокинетические исследования показали увеличение в 3–10 раз AUC и Cmax домперидона при совместном применении кетоконазола.
Это совместное введение также привело к удлинению интервала QT (максимум 10–20 мс), которое было больше, чем удлинение, наблюдаемое при применении только кетоконазола. Удлинение интервала QT не наблюдалось при пероральных дозах домперидона до 160 мг/сут, т.е. в два раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную терапевтическую дозу. Важно отметить, что после высоких парентеральных доз домперидона сообщалось о случаях развития сердечной аритмии и смерти.
Результаты исследования взаимодействия следует учитывать при назначении домперидона с ингибиторами CYP3A4 (повышение уровня домперидона в плазме крови) или с ЛС, которые могут вызывать удлинение интервала QT или пируэтные тахикардии.
Совместное применение домперидона с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.
Одновременное применение домперидона с ЛС, удлиняющими интервал QT, противопоказано.
К ЛС, удлиняющим интервал QT, относятся:
- антиаритмические ЛС IA класса (например, дизопирамид, гидрохинидин, хинидин);
- антиаритмические ЛС III класса (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
- некоторые нейролептики (например, галоперидол, пимозид, сентиндол);
- некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
- некоторые антибиотики (например, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин);
- некоторые противогрибковые ЛС (например, пентамидин);
- некоторые противомалярийные средства (в частности, галофантрин, люмефантрин);
- некоторые желудочно-кишечные средства (например, цизаприд, долазетрон, прукалоприд);
- некоторые антигистаминные ЛС (например, меквитазин, мизоластин);
- некоторые ЛС, используемые при лечении рака (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);
- некоторые другие ЛС (например, бепридил, дифеманил, метадон).
Одновременное применение антихолинергических ЛС может поставить под угрозу положительное действие домперидона.
Метаболизм домперидона осуществляется в основном с участием CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют о том, что одновременное применение ЛС, которые в значительной степени ингибируют этот изофермент, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови. К сильным ингибиторам CYP3A4 относятся азольные противогрибковые ЛС, макролидные антибиотики, ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон.
Поскольку домперидон усиливает перистальтику желудка и тонкого кишечника, он может ускорить всасывание ЛС из тонкого кишечника, одновременно замедляя всасывание ЛС, усвояемых из желудка, особенно с замедленным высвобождением или с кишечнорастворимым покрытием.
Следует соблюдать осторожность при применении домперидона в сочетании с ингибиторами МАО.
Одновременное применение домперидона с антацидами или блокаторами Н2-рецепторов не снижает абсорбцию домперидона.
Передозировка
Симптомы: основываясь на фармакологических свойствах домперидона, симптомы передозировки могут включать эффекты со стороны ЦНС (такие как сонливость, дезориентация и экстрапирамидные реакции, особенно у детей) и ССС (аритмия, гипотензия).
Лечение: антихолинергические, противопаркинсонические или антигистаминные ЛС с антихолинергическими свойствами могут быть полезны для контроля экстрапирамидных реакций. Специфического антидота к домперидону не существует, но в случае передозировки может быть полезно промывание желудка, а также введение активированного угля. Рекомендуются тщательное наблюдение, включая мониторинг ЭКГ, и поддерживающая терапия.
Способ применения и дозы
Перорально, в минимально возможной дозе в течение как можно более короткого необходимого периода времени.
Меры предосторожности
CCC
В исследовании взаимодействия, когда домперидон вводили с кетоконазолом, наблюдалось увеличение интервала QT. Это увеличение было больше, чем наблюдалось при введении только кетоконазола. Одновременное применение кетоконазола с домперидоном противопоказано. Удлинение интервала QT не наблюдалось при пероральных дозах домперидона до 160 мг/сут, т.е. в два раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную терапевтическую дозу. Примечательно, что после очень высоких парентеральных доз домперидона сообщалось о случаях развития сердечной аритмии и смерти. Эти результаты следует учитывать при назначении домперидона вместе с другими ингибиторами CYP3A4, поскольку они могут повышать уровень домперидона в плазме крови. Совместное применение домперидона с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как системные азольные противогрибковые ЛС, макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин и телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ, нефазодон и грейпфрутовый сок, противопоказано. Одновременное применение домперидона с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как дилтиазем, верапамил и некоторые макролиды, не рекомендуется. Одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT, противопоказано.
Уровень пролактина
ЛС, блокирующие дофаминовые рецепторы, повышают уровень пролактина, это повышение сохраняется при длительном применении. Эксперименты по культивированию тканей показывают, что примерно треть случаев рака молочной железы у человека зависит от уровня пролактина in vitro, что является фактором потенциальной важности, если предполагается назначение блокаторов дофаминовых рецепторов пациенту с ранее выявленным раком молочной железы. Хотя сообщалось о таких нарушениях, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция, клиническое значение повышенного уровня пролактина в сыворотке крови для большинства пациентов неизвестно. У грызунов было обнаружено увеличение числа новообразований молочной железы после хронического введения ЛС, блокирующих дофаминовые рецепторы. Однако ни клинические, ни эпидемиологические исследования, проведенные на сегодняшний день, не показали связи между длительным приемом этих ЛС и возникновением опухолей в молочной железе. Имеющиеся доказательства считаются слишком ограниченными, чтобы быть убедительными в настоящее время. В случае, если у пациента развивается галакторея и/или гинекомастия, отмена препарата приведет к облегчению этих симптомов.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность домперидона у детей не установлены. Поэтому домперидон не следует применять у детей.
Нарушение функции печени. Поскольку домперидон в значительной степени метаболизируется в печени, его не следует применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин сыворотки >6 мг/100 мл или >0,6 ммоль/л) T1/2 домперидона был увеличен с 7,4 до 20,8 ч, но уровень препарата в плазме крови был ниже, чем у здоровых добровольцев. Поскольку очень мало неизмененного препарата выводится почками, маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозу при однократном применении. Однако при повторном введении частота дозирования должна быть снижена до одного или двух раз в день, в зависимости от тяжести нарушения, и дозу, возможно, потребуется уменьшить. Как правило, пациенты, получающие длительную терапию, должны регулярно проходить обследование.
