Русское название
Венетоклакс
Английское название
Venetoclax
Латинское название вещества Венетоклакс
Venetoclaxum (род. Venetoclaxi)
Химическое название
4-[4-[[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексен-1-ил]метил]пиперазин-1-ил]-N-[3-нитро-4-(оксан-4-илметиламин)фенил]сульфонил-2-(1H-пиррол[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид
Брутто формула
C45H50ClN7O7S
Фармакологическая группа вещества Венетоклакс
Другие противоопухолевые средства
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- C92.0 Острый миелоидный лейкоз
- C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз
Код CAS
1257044-40-8
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоопухолевое.
Характеристика
Селективный ингибитор антиапоптозного белка B-клеточной лимфомы (BCL-2).
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия
Повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны, активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.
Электрофизиология сердца
Влияние повторных доз венетоклакса до 1200 мг 1 раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что венетоклакс не оказывает влияния на интервал QTc и его экспозиция не связана с изменением интервала QTc.
Фармакокинетика
Всасывание
После многократного приема внутрь Tmax венетоклакса в плазме крови составляла 5–8 ч. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150–800 мг. При приеме венетоклакса в дозе 400 мг/сут вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) Сmах венетоклакса в постоянной концентрации составило (2,1±1,1) мкг/мл, а значение AUC24 составило (32,8±16,9) мкг·ч/мл.
Влияние приема пищи. По сравнению с приемом натощак прием венетоклакса вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал его экспозицию примерно в 3,4 раза, а прием вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1–5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды.
Распределение
Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови, и в диапазоне концентраций 1–30 мкмоль (0,87–26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01%. Среднее отношение концентрации венетоклакса в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося Vd венетоклакса у пациентов варьировала в диапазоне 261–312 л.
Биотрансформация
В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием изофермента CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит венетоклакса в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2 по меньшей мере в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.
Исследования взаимодействия в условиях in vitro
Одновременное применение с субстратами CYP и UGT. Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что он не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7.
Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров. Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 в условиях in vitro (см. «Взаимодействие»). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3 и белки-переносчики МАТЕ1 и МАТЕ2К.
Выведение
В исследованной популяции пациентов конечный T1/2 венетоклакса составлял примерно 26 ч. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,3–1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [14С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9% дозы было обнаружено в кале и менее 0,1% выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8% от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом венетоклакса, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким (Cl креатинина ≥60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренным (Cl креатинина ≥30 и <60 мл/мин) нарушением функции почек и 220 пациентам с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на диализе.
Нарушение функции печени. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким, 10 пациентам с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентам с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень ACT выше ВГН или уровень общего билирубина в 1–1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении — как уровень общего билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени — как уровень общего билирубина в 3 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Возраст, пол и массы тела. По данным популяционного анализа фармакокинетики, возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.
Применение вещества Венетоклакс
Хронический лимфоцитарный лейкоз
В комбинации с ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом по крайней мере с одной предшествующей линией терапии.
В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
В качестве монотерапии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза без 17р-делеции или ТР53-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Острый миелоидныи лейкоз
В комбинации с азацитидином или децитабином, или низкими дозами цитарабина для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован острый миелоидный лейкоз и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или пожилым возрастом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к венетоклаксу; одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A в начале лечения и в фазе повышения дозы (для пациентов с ХЛЛ); одновременное применение ЛС, содержащих экстракт зверобоя; тяжелые нарушения функции печени; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
Ограничения к применению
Совместное применение с субстратами P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом; совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A (для пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения венетоклаксом и по меньшей мере в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент неизвестно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности. На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у человека. На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком. Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно, в период лечения венетоклаксом грудное вскармливание должно быть прекращено.
Фертильность. Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение венетоклаксом может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.
Побочные действия вещества Венетоклакс
Профиль безопасности для пациентов с ХЛЛ
Общий профиль безопасности венетоклакса основывается на данных клинических исследований с участием 490 пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из одного исследования III фазы, двух исследований II фазы и одного исследования I фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые раньше получали лечение по поводу ХЛЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований II и I фаз с участием 296 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ, в т.ч. 188 пациентов с делецией 17р и 92 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥20%) любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.
Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших венетоклакс, были пневмония, фебрильная нейтропения и синдром лизиса опухоли.
Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития нежелательных реакций
В клиническом исследовании из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16% пациентов, получавших сочетание венетоклакса и ритуксимаба, и у 9% пациентов, получавших венетоклакс в виде монотерапии.
В ходе клинического исследования снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 15% пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, и у 12% пациентов, получавших венетоклакс в виде монотерапии.
В ходе исследования 71% пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (43%).
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с азацитидином, были тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, периферический отек, фебрильная нейтропения, рвота, утомляемость и пневмония.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 73% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения и пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 19% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения и пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 61% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к временному прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов, нейтропения, пневмония и тромбоцитопения.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 10% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией (≥2%), которая привела к снижению дозы венетоклакса, было уменьшение числа нейтрофилов.
Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с децитабином
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с децитабином, были тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, тошнота, запор, утомляемость, пневмония, диарея, нейтропения, рвота и периферический отек.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 77% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к прекращению лечения, являлись фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 23% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥5%), которая привела к прекращению лечения, была пневмония.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов и пневмония.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 6% пациентов. Данные о нежелательных реакциях у более чем одного пациента отсутствуют. Нежелательные реакции при применении венетоклакса в сочетании с цитарабином в малых дозах
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с цитарабином в малых дозах, были тошнота, тромбоцитопения, диарея, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, запор и рвота.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥5%) являлись фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 29% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к прекращению терапии, являлись тромбоцитопения и сепсис.
Из-за нежелательных реакций лечение было временно прекращено у 55% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥2%), которые привели к временному прекращению терапии, являлись тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, рвота, пневмония и сепсис.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций потребовалось у 7% пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией (≥2%) в данном случае была тромбоцитопения.
Отклонение лабораторных показателей от нормы при применении венетоклакса в сочетании с цитарабином в малых дозах
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения
Установлен риск развития нейтропении при приеме венетоклакса. В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% — завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3-й степени составляла 32%, 4-й степени — 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон 1–712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции ≥3-й степени тяжести и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, по сравнению с пациентами, получавшими бендамустин в сочетании с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении — 4% по сравнению с 10%, частота развития инфекций ≥3-й степени тяжести — 18% по сравнению с 23%, серьезных инфекций — 21% по сравнению с 24%.
Взаимодействие
Венетоклакс метаболизируется преимущественно под действием изоферментов CYP3A.
ЛС, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови
Ингибиторы CYP3A. Cовместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 130% и AUC∞ на 540%.
Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 140% и AUС∞ на 690%.
По сравнению с применением венетоклакса в дозе 400 мг в виде монотерапии, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 и 100 мг отмечалось увеличение значения Сmах на 61 и 86% соответственно. Значение AUC24 венетоклакса увеличилось на 90 и 144% соответственно.
Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и сильных (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил) ингибиторов CYP3A, необходима корректировка дозы венетоклакса. У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО. Через 2–3 дня после прекращения применения ингибитора CYP3A лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором CYP3A.
В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, таких как грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамбола), поскольку они содержат ингибиторы CYP3A.
Ингибиторы ОАТР1В1/1В3 и P-gp. У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампицина (ингибитор ОАТР1В1/1В3 и P-gp) вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106% и AUC∞ на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарон, каптоприл, карведилол, циклоспорин, фелодипин, кверцетин, хинидин, ранолазин, тикагрелор) в начале лечения и фазе повышения дозы, если пациентам показано применение ингибиторов P-gp, следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков развития нежелательных реакций (см. «Меры предосторожности»).
ЛС, способные снизить концентрации венетоклакса в плазме крови
Индукторы CYP3A. У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампицина (сильный индуктор CYP3A) в дозе 600 мг/сут в течение 13 дней приводило к уменьшению значения Сmах венетоклакса на 42% и AUC∞ на 71%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) или умеренных (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин) индукторов CYP3A. Следует рассмотреть возможность альтернативного применения менее сильных индукторов CYP3A. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение ЛС, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. «Противопоказания»).
Азитромицин. При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение Сmах венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.
ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что ЛС, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.
Секвестранты желчных кислот. Не рекомендуется одновременное применение венетоклакса и секвестрантов желчных кислот, т.к. это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости такого сочетания пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск взаимодействия; при этом венетоклакс следует принимать по меньшей мере через 4–6 ч после приема секвестранта.
ЛС, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоклакса
Варфарин. В исследовании взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное применение венетоклакса в дозе 400 мг и варфарина в дозе 5 мг привело к увеличению значения Сmах и AUC∞ R- и S-варфарина на 18–28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, получающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг МНО.
Субстраты P-gp, BCRP и ОАТР1В1. В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmах дигоксина на 35% и AUC∞ на 9%. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, эверолимус, сиролимус) и венетоклакса.
Если показано применение субстрата P-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемами субстратов P-gp или BCRP, подверженных ингибированию в ЖКТ (например, дабигатрана этексилат), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность взаимодействия.
При одновременном применении статина (субстрат ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением статинов.
Передозировка
Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений. Принимая во внимание большой Vd венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.
Способ применения и дозы
Внутрь, 1 раз в день примерно в одно и то же время, во время еды. Доза, схема ее повышения и режим лечения зависят от показаний и клинической ситуации.
Меры предосторожности
СЛО
У пациентов, получавших венетоклакс, может развиться СЛО.
Включая случаи со смертельным исходом, СЛО наблюдался у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой при применении венетоклакса.
ХЛЛ
Венетоклакс может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая тем самым риск развития СЛО в начале применения и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6–8 ч после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.
Риск развития СЛО обусловлен многими факторами, в т.ч. сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25×109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек еще больше повышает риск развития СЛО. Следует оценивать риск развития СЛО и назначать соответствующую профилактику, включая гидратацию и гипоурикемические ЛС.
Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения, при необходимости прекратить лечение. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (в/в гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, рекомендуемым для профилактики СЛО.
Одновременное применение венетоклакса и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе повышения дозы. Ингибиторы P-gp или BCRP также могут увеличить экспозицию венетоклакса.
Профилактика СЛО
ХЛЛ
Риск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом. Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные ниже. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.
Гидратация. Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациент должен быть проинструктирован, что за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, необходимо потреблять большое количество воды в течение дня. Пациент за два дня до начала лечения должен выпивать 1,5–2 л воды ежедневно и далее при каждом последующем увеличении дозы венетоклакса. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.
Гипоурикемические ЛС. Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические ЛС (например, аллопуринол) в течение 2–3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.
Лабораторные исследования. У всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.
После приема первой дозы внетоклакса у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6–8 и 24 ч. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 ч после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов с высоким риском развития СЛО.
Госпитализация. На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно подверженным высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 ч после приема дозы (см. «Побочные действия»). В зависимости от результатов повторной оценки развития риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.
Нейтропения. В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, получавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести. У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в сочетании с азацитидином или децитабином или цитарабином в малых дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.
В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. При развитии тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или уменьшить дозу венетоклакса. При возникновении любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.
Индукторы CYP3A. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и сильных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).
Применение у женщин детородного возраста. В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции.
ОМЛ
Количество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть <25×109/л, может потребоваться циторедукция.
Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических ЛС перед приемом первой дозы и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.
Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии венетоклаксом. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6–8 ч после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 ч после приема финальной дозы.
Для пациентов с факторами риска развития СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень ЛДГ перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы венетоклакса.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Венетоклакс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, получавших венетоклакс, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
