Структурная формула
Русское название
Ванкомицин
Английское название
Vancomycin
Латинское название вещества Ванкомицин
Vancomycinum (род. Vancomycini)
Брутто формула
C66H74Cl2N9O24
Фармакологическая группа вещества Ванкомицин
Гликопептиды
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- A41.9 Септицемия неуточненная
- A04.7 Энтероколит, вызванный Clostridium difficile
- J18 Пневмония без уточнения возбудителя
- L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
- G00 Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках
- K52.8.0* Колит псевдомембранозный
- I33 Острый и подострый эндокардит
- G04 Энцефалит, миелит и энцефаломиелит
- M00.9 Пиогенный артрит неуточненный (инфекционный)
- M86 Остеомиелит
- A09 Диарея и гастроэнтерит предположительно инфекционного происхождения (дизентерия, диарея бактериальная)
- M89.9 Болезнь костей неуточненная
Код CAS
1404-90-6
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - антибактериальное, бактерицидное.
Характеристика
Молекулярная масса ванкомицина гидрохлорида составляет 1485,71 г/моль.
Фармакология
Механизм действия
Ванкомицин (в виде гидрохлорида) — трициклический гликопептидный антибиотик, получаемый из Amycolatopsis orientalis (ранее Nocardia orientalis). Бактерицидное действие ванкомицина в отношении вегетативных клеток (в т.ч. C.difficile и S.aureus) обусловлено главным образом ингибированием биосинтеза клеточной стенки. Кроме того, ванкомицин изменяет проницаемость мембран бактериальных клеток и синтез РНК.
Не выявлено перекрестной резистентности между ванкомицином и другими антибактериальными ЛС. Ванкомицин неактивен in vitro в отношении грамотрицательных бактерий, микобактерий или грибов.
Фармакодинамика
Микробиология
Ванкомицин при пероральном применении проявляет активность в отношении чувствительных штаммов следующих бактерий при клинических инфекциях:
- анаэробные грамположительные микроорганизмы (изоляты C.difficile, ассоциированные с диареей, вызванной C.difficile).
- грамположительные микроорганизмы (S.aureus, включая метициллинрезистентные штаммы, ассоциированные с энтероколитом).
Механизм резистентности. МПК ванкомицина против изолятов C.difficile обычно составляет <1 мкг/мл, однако сообщалось о штаммах C.difficile с МПК ванкомицина от 4 до 16 мкг/мл. Механизм, опосредующий снижение чувствительности C.difficile к ванкомицину, до конца невыяснен.
Сообщалось об изолятах S.aureus с МПК ванкомицина до 1024 мкг/мл. Точный механизм этой резистентности неясен, но считается, что она обусловлена утолщением клеточной стенки и, возможно, переносом генетического материала.
При парентеральном введении комбинация ванкомицин + аминогликозид действует синергически in vitro против многих штаммов S.aureus, Streptococcus bovis, энтерококков и стрептококков группы Viridans.
Ванкомицин проявляет активность в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: дифтероиды, энтерококки (например, Enterococcus faecalis), стафилококки, включая S.aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллинрезистентные штаммы), Streptococcus bovis, стрептококки группы Viridans.
Имеются следующие данные in vitro, но их клиническое значение неизвестно. Ванкомицин демонстрирует in vitro МПК 1 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов стрептококков, перечисленных ниже, и МПК 4 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов других перечисленных микроорганизмов, однако безопасность и эффективность ванкомицина при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в ходе адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований не установлены.
Аэробные грамположительные микроорганизмы: Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae.
Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Actinomyces species, Lactobacillus species.
Методы определения чувствительности микроорганизмов
При наличии возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачам результаты тестов in vitro на чувствительность к противомикробным ЛС, используемым в медицинских учреждениях (стационарах), в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности внутрибольничных (нозокомиальных) и внебольничных патогенных микроорганизмов, чтобы правильно подобрать эффективное противомикробное ЛС для лечения.
Методы разведения. Для определения МПК противомикробных ЛС используются количественные методы. Значение МПК позволяет оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МПК следует определять с использованием стандартизированного метода исследования (разведение в бульоне, агаре и микроразведение). Полученные значения МПК следует интерпретировать в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.
Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, также дают предварительную оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Размер зоны следует определять с помощью стандартизированного метода исследования, с использованием бумажных дисков, пропитанных 30 мкг ванкомицина.
Категория «чувствительные» означает, что противомикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если достигнет необходимой для этого концентрации в очаге инфекции.
Категория «умеренно резистентный» указывает на неоднозначность результата, и если микроорганизм не полностью чувствителен к альтернативным, клинически применимым ЛС, тест следует повторить. Данная категория подразумевает возможность клинического применения в тех органах и тканях организма, где ЛС физиологически концентрируется, или в ситуациях, когда можно применять высокие дозы ЛС. Данная категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает возникновение серьезных расхождений в интерпретации из-за небольших неконтролируемых технических факторов.
Категория «резистентные» означает, что противомикробное ЛС, скорее всего, не будет подавлять рост возбудителя (патогенного микроорганизма) при достижении концентрации, обычно наблюдаемой в очаге инфекции, и следует выбрать другую терапию.
Контроль качества. Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования средств лабораторного контроля для мониторинга и обеспечения точности и прецизионности расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, а также опыта и квалификации персонала, выполняющего тест.
Исследования у животных
В исследованиях у собак, получавших в/в инфузию ванкомицина 25 мг/кг при концентрации 25 мг/мл и скорости инфузии 13,3 мл/мин, наблюдались гипотензия и брадикардия.
Фармакокинетика
Ванкомицин плохо всасывается после перорального приема. После перорального приема 7 доз ванкомицина по 250 мг каждые 8 ч концентрация его в кале у добровольцев превышала 100 мкг/г в большинстве образцов. Концентрация в крови не определялась, а выведение с мочой не превышало 0,76%. У пациентов с единственной почкой без воспалительных заболеваний кишечника, принимавших раствор ванкомицина для перорального приема в дозе 2 г в течение 16 дней, концентрация ванкомицина в крови составляла ≤0,66 мкг/мл у 2 из 5 пациентов. У остальных 3 пациентов не было достигнуто измеримых концентраций в крови. После приема 2 г 1 раз в день концентрация ванкомицина составляла >3100 мкг/г в кале и <1 мкг/мл в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек, страдавших диареей, ассоциированной с C.difficile. После многократного перорального приема ванкомицина у пациентов с активной фомой диареи, ассоциированной с C.difficile, могут наблюдаться измеримые концентрации в сыворотке крови, а при почечной недостаточности существует вероятность накопления. Следует отметить, что у пациентов пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина снижается (см. «Меры предосторожности»).
При многократном в/в введении 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 мин у пациентов с нормальной функцией почек его концентрация в плазме крови составляет около 63 мкг/мл на момент окончания инфузии, около 23 мкг/мл через 2 ч после инфузии и около 8 мкг/мл через 11 ч после окончания инфузии. При многократном в/в введении 500 мг ванкомицина в течение 30 мин средняя концентрация в плазме крови составляет около 49 мкг/мл на момент окончания инфузии, около 19 мкг/мл через 2 ч после инфузии и около 10 мкг/мл через 6 ч после инфузии. Концентрации в плазме при многократном введении аналогичны таковым после однократного введения.
T1/2 ванкомицина из плазмы крови составляет от 4 до 6 ч у пациентов с нормальной функцией почек. В первые 24 ч около 75% введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем КФ. Плазменный клиренс составляет около 0,058 л/кг/ч, а средний почечный — около 0,048 л/кг/ч. Нарушение функции почек замедляет выведение ванкомицина. У пациентов с единственной почкой средний T1/2 составляет 7,5 дня. Коэффициент распределения составляет от 0,3 до 0,43 л/кг. Явного метаболизма ванкомицина не наблюдается. Около 60% внутрибрюшинной дозы ванкомицина, введенной во время перитонеального диализа, всасывается системно за 6 ч. Концентрации около 10 мкг/мл в сыворотке крови достигаются при внутрибрюшинном введении 30 мг/кг ванкомицина. Однако безопасность и эффективность внутрибрюшинного применения ванкомицина в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований не установлены (см. «Меры предосторожности»).
У пациентов пожилого возраста общий системный и почечный клиренс ванкомицина снижаются.
Ванкомицин примерно на 55% связывается с белками сыворотки крови, что определено ультрафильтрацией при концентрации ванкомицина в сыворотке крови от 10 до 100 мкг/мл. После в/в введения ванкомицина ингибирующие концентрации присутствуют в плевральной, перикардиальной, асцитической и синовиальной жидкостях, в моче, в жидкости для перитонеального диализа и в ткани ушка предсердия.
Ванкомицин медленно проникает через здоровые оболочки головного мозга в спинномозговую жидкость, но при воспалении оболочек головного мозга скорость проникновения в спинномозговую жидкость увеличивается.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Долгосрочные исследования канцерогенности на животных не проводились.
В концентрациях до 1000 мкг/мл ванкомицин не оказывал мутагенного эффекта in vitro в тесте на прямую мутацию клеток лимфомы мыши или в тесте внепланового синтеза ДНК в первичных гепатоцитах крысы. Концентрации, протестированные in vitro, были выше Cmax ванкомицина в плазме крови от 20 до 40 мкг/мл, обычно достигаемых у человека после медленной инфузии максимальной рекомендуемой дозы 1 г. Ванкомицин не оказывал мутагенного действия in vivo в тесте обмена сестринских хроматид у китайского хомячка (400 мг/кг интраперитонеально) или в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы (800 мг/кг интраперитонеально).
Окончательных исследований влияния на фертильность не проводилось.
Клинические исследования
Диарея, ассоциированная с C.difficile
В двух исследованиях ванкомицин в пероральных дозах 125 мг 4 раза в день в течение 10 дней оценивался у 266 взрослых пациентов с C.difficile-ассоциированной диареей. Включенные в исследование пациенты были в возрасте 18 лет и старше и получали перорально ванкомицин или перорально и в/в метронидазол не более 48 ч в течение 5 дней, предшествующих включению в исследование. C.difficile-ассоциированная диарея определялась как ≥3 жидких или водянистых испражнения в течение 24 ч, предшествующих включению в исследование, и наличие токсина A или B C.difficile или псевдомембран при эндоскопии в течение 72 ч, предшествующих включению в исследование. Пациенты с фульминантным заболеванием C.difficile, сепсисом с гипотонией, илеусом, перитонеальными признаками или тяжелым печеночным заболеванием исключались из исследования.
Анализ эффективности проводили с полной выборкой, которая включала рандомизированных пациентов, получивших хотя бы 1 дозу ванкомицина и имевших любые оценочные данные исследователя после приема дозы (n=259; 134 пациента в исследовании 1 и 125 — в исследовании 2).
Демографический профиль и исходные характеристики C.difficile-ассоциированной диареи у зарегистрированных участников обоих исследований были сходными. Средний возраст пациентов, получавших ванкомицин, составлял 67 лет, они были преимущественно европеоидной расы (93%) и мужчинами (52%). У 25% пациентов C.difficile-ассоциированная диарея была классифицирована как тяжелая (определяемая как 10 или более неоформленных испражнений в день или количество лейкоцитов ≥15000/мм3) и 47% пациентов ранее лечились от C.difficile-ассоциированной диареи.
Эффективность оценивалась по клиническому успеху, определяемому как разрешение диареи и отсутствие сильного абдоминального дискомфорта, вызванного диареей, на 10-й день. Дополнительной конечной точкой эффективности было время до прекращения диареи, определяемое как начало разрешения диареи, которое сохранялось до конца предписанного активного периода лечения.
Медиана времени до разрешения диареи составила 5 дней и 4 дня в исследованиях 1 и 2 соответственно. У пациентов старше 65 лет медиана времени до разрешения диареи составила 6 дней и 4 дня в исследованиях 1 и 2 соответственно. У пациентов с диареей, разрешившейся по окончании лечения ванкомицином, рецидив C.difficile-ассоциированной диареи в течение последующих 4 нед произошел у 25 из 107 (23%) и 18 из 102 (18%) пациентов в исследованиях 1 и 2 соответственно.
Анализ рестрикционной эндонуклеазы использовался для идентификации исходных изолятов C.difficile группы BI. В исследовании 1 пациенты, получавшие ванкомицин, были классифицированы на исходном уровне следующим образом: 31 (23%) пациент со штаммом BI, 69 (52%) — со штаммом, отличным от BI, и 34 (25%) — с неизвестным штаммом. Клинический успех составил 87% для штамма BI, 81% — для штамма, отличного от BI, и 76% — для неизвестного штамма. У пациентов, диарея у которых разрешилась по окончании лечения ванкомицином, рецидив C.difficile-ассоциированной диареи в течение последующих 4 нед произошел у 7 из 26 пациентов со штаммом BI, у 12 из 56 пациентов со штаммом, отличным от BI, и у 6 из 25 пациентов с неизвестным штаммом.
Применение вещества Ванкомицин
Пероральное применение
Диарея, вызванная C.difficile, у взрослых и детей в возрасте до 18 лет; энтероколит, вызванный S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы) у взрослых и детей в возрасте до 18 лет.
Ванкомицин для парентерального введения неэффективен при вышеуказанных инфекциях, поэтому при этих инфекциях необходимо применять ванкомицин для перорального приема. Ванкомицин для перорального приема неэффективен для лечения других видов инфекций.
Парентеральное введение
Серьезные или тяжелые инфекции, вызванные чувствительными штаммами метициллинрезистентных (резистентных к бета-лактамам) стафилококков. Ванкомицин показан у пациентов с аллергией на пенициллин, пациентов, которые не могут принимать или не отвечают на терапию другими ЛС, включая пенициллины или цефалоспорины, при инфекциях, вызванных чувствительными к ванкомицину микроорганизмами, устойчивыми к другим противомикробным ЛС.
Ванкомицин показан в качестве начальной терапии при подозрении на метициллинрезистентные стафилококки, но после получения данных о чувствительности терапию следует соответственно скорректировать.
Ванкомицин эффективен при лечении стафилококкового эндокардита. Его эффективность была документально подтверждена при других инфекциях, вызванных стафилококками, включая сепсис (септицемию), инфекции костей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной клетчатки (мягких тканей). Если стафилококковые инфекции являются локализованными и гнойными, противомикробные ЛС используются в качестве дополнения к соответствующим хирургическим вмешательствам.
Сообщалось, что ванкомицин эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации с аминогликозидами при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans или S.bovis. При эндокардите, вызванном энтерококками (например, E.faecalis), ванкомицин эффективен только в комбинации с аминогликозидами.
Сообщалось, что ванкомицин эффективен для лечения дифтероидного эндокардита. Ванкомицин успешно применялся в комбинации с рифампицином, аминогликозидом или обоими ЛС при раннем эндокардите протезированного (искусственного) клапана, вызванном S.epidermidis или дифтероидами.
Необходимо получить образцы бактериологических культур для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов и определения их чувствительности к ванкомицину.
Противопоказания
Диагностированная гиперчувствительность к ванкомицину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Ванкомицин следует назначать беременной женщине только в случае крайней необходимости.
Все беременности имеют исходный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. Для населения США предполагаемый исходный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Данные о пероральном применении ванкомицина у беременных женщин, позволяющие судить о связанном с ванкомицином риске основных врожденных пороков развития или выкидыша, отсутствуют. Имеющиеся опубликованные данные о применении ванкомицина во II и III триместрах беременности не продемонстрировали связи с неблагоприятными исходами, связанными с беременностью. При в/в введении ванкомицина беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, меньших или равных МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, ванкомицин не оказывал неблагоприятного воздействия на развитие.
Исследования репродуктивной функции ванкомицина на животных не проводились. Неизвестно, может ли ванкомицин влиять на репродуктивную способность.
В контролируемом клиническом исследовании оценивалось потенциальное ототоксическое и нефротоксическое действие ванкомицина на младенцев, когда ванкомицин назначался в/в беременным женщинам для лечения серьезных стафилококковых инфекций, осложненных в/в наркозависимостью. Ванкомицин был обнаружен в пуповинной крови. Нейросенсорной тугоухости или нефротоксичности, связанной с ванкомицином, отмечено не было. У одного младенца, мать которого получала ванкомицин в III триместре беременности, наблюдалась кондуктивная тугоухость, не связанная с применением ванкомицина. Поскольку количество пациентов, получивших лечение в этом исследовании, было ограниченным, а ванкомицин назначался только во II и III триместрах, неизвестно, может ли ванкомицин нанести вред плоду.
Недостаточно данных для определения концентрации ванкомицина в грудном молоке у человека при пероральном применении. Однако предполагается, что системная абсорбция ванкомицина после перорального приема будет минимальной. Нет данных о влиянии ванкомицина для перорального приема на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в ванкомицине для перорального приема и любыми потенциальными нежелательными последствиями от приема ванкомицина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или от основного заболевания матери.
При в/в введении ванкомицин выделяется в грудное молоко у женщин. Следует соблюдать осторожность при назначении ванкомицина женщинам в период грудного вскармливания. В связи с возможностью возникновения нежелательных реакций следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене применения ванкомицина с учетом его важности для матери.
Побочные действия вещества Ванкомицин
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с результатами другого клинического исследования и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Результаты клинических исследований
Пероральное применение
Ниже приведены данные двух клинических исследований III фазы, полученные при применении ванкомицина у 260 взрослых пациентов с C.difficile-ассоциированной диареей. В обоих исследованиях пациенты получали ванкомицин в дозе 125 мг перорально 4 раза в день. Средняя продолжительность лечения составила 9,4 дня. Средний возраст пациентов составил 67 лет (возрастной диапазон 19–96 лет). Пациенты были преимущественно европеоидной расы (93%), 52% — мужчины.
Частота развития гипокалиемии, инфекции мочевыводящих путей, периферических отеков, бессонницы, запоров, анемии, депрессии, рвоты и гипотензии была выше у пациентов старше 65 лет, чем у пациентов 65 лет и моложе (см. «Меры предосторожности»).
Из-за развития побочных реакций лечение прекратили 7% пациентов, получавших ванкомицин, чаще всего этими реакциями были C.difficile-ассоциированный колит (<1%), тошнота (<1%) и рвота (<1%).
Парентеральное применение
Нефротоксичность. Почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови наблюдались у 5% пациентов, получавших ванкомицин. О почечной недостаточности, проявляющейся главным образом повышением концентрации креатинина в сыворотке крови или уровня азота мочевины в крови, особенно у пациентов, получающих большие дозы ванкомицина, сообщалось редко. Также редко сообщалось о случаях развития интерстициального нефрита. В большинстве эти случаи отмечались у пациентов, которые одновременно получали аминогликозиды или имели дисфункцию почек в анамнезе. У большинства пациентов азотемия разрешалась после отмены ванкомицина.
Нефротоксичность после приема ванкомицина обычно впервые проявлялась в течение 1 нед после завершения лечения (медианой начала являлся 16-й день). Нефротоксичность после приема ванкомицина возникла у 6% пациентов старше 65 лет и 3% пациентов 65 лет и моложе (см. «Меры предосторожности»).
Нефротоксичность также может возникать при пероральном приеме ванкомицина.
Флебит. Сообщалось о случаях воспаления в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ. Во время или после лечения противомикробными ЛС могут появиться симптомы псевдомембранозного колита (см. «Меры предосторожности»).
Реакции, связанные с проведением инфузии. Во время или вскоре после быстрой инфузии ванкомицина у пациентов могут развиться анафилактоидные реакции, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу или зуд. Быстрая инфузия также может вызвать гиперемию верхней части тела или боль и спазмы мышц груди и спины. Данные реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могут сохраняться в течение нескольких часов. Такие реакции возникают нечасто, если ванкомицин вводится путем медленной инфузии в течение 60 мин. В исследованиях с участием здоровых добровольцев реакции, связанные с инфузией, возникали при скорости введения 10 мг/мин или менее.
Опыт пострегистрационного применения
В период пострегистрационного применения ванкомицина зарегистрированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции, нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ванкомицина.
Ототоксичность: сообщалось о случаях потери слуха, связанных с в/в введением ванкомицина. Большинство пациентов в этих случаях страдали нарушениями функции почек или предшествующей потерей слуха или получали сопутствующее лечение ототоксичными ЛС (см. «Меры предосторожности»). В редких случаях сообщалось о возникновении вертиго, головокружении и шуме в ушах.
Со стороны кожи и подкожных тканей: наблюдались тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз (см. «Меры предосторожности»), сыпь (включая эксфолиативный дерматит).
Со стороны системы кроветворения: сообщалось о случаях обратимой нейтропении, обычно начинающейся через 1 нед или более после начала в/в применения ванкомицина или после введения в общей дозе более 25 г. Нейтропения, по-видимому, является быстро обратимой после прекращения введения ванкомицина. Редко сообщалось о развитии тромбоцитопении. Хотя причинно-следственная связь не установлена, в редких случаях сообщалось о развитии обратимого агранулоцитоза (количество гранулоцитов <500/мм3).
Другие: при применении ванкомицина сообщалось о случаях развития анафилаксии, лекарственной лихорадки, озноба, тошноты, эозинофилии и васкулита.
При пероральном приеме ванкомицина сообщалось о состоянии, сходном с синдромом, вызванным в/в введением, с симптомами, соответствующими анафилактоидным реакциям, включая гипотензию, хрипы, одышку, крапивницу, зуд, покраснение верхней части тела, боль и спазм мышц груди и спины. Эти реакции обычно прекращаются в течение 20 мин, но могли сохраняться в течение нескольких часов.
Сообщалось о химическом перитоните после внутрибрюшинного введения ванкомицина (см. «Меры предосторожности»).
Взаимодействие
Исследования лекарственного взаимодействия с использованием пероральных форм ванкомицина не проводились.
Одновременное применение ванкомицина для парентерального введения и анестезирующих ЛС было связано с эритемой и гистаминоподобной гиперемией (см.«Меры предосторожности») и анафилактоидными реакциями (см. «Побочные действия»).
Одновременное и/или последовательное системное или местное применение других потенциально нейротоксичных и/или нефротоксичных ЛС, таких как амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, виомицин или цисплатин, при наличии показаний, требует тщательного мониторинга.
Передозировка
Лечение: рекомендуется поддерживающая терапия с контролем КФ. Ванкомицин мало выводится при диализе. Сообщалось, что гемофильтрация и гемоперфузия полисульфоновой смолой приводят к увеличению клиренса ванкомицина.
Медиана летальной в/в дозы ванкомицина составляет 319 мг/кг у крыс и 400 мг/кг у мышей.
При лечении передозировки следует учитывать возможность множественной передозировки, взаимодействия ЛС и необычной кинетики ЛС у пациента.
Способ применения и дозы
Перорально, парентерально, способ применения, режим дозирования и продолжительность применения зависят от показания, возраста пациента и его клинического состояния.
Меры предосторожности
Для уменьшения развития лекарственнорезистентных микроорганизмов и сохранения эффективности ванкомицина и других противомикробных ЛС, ванкомицин следует применять только для лечения или профилактики инфекций, которые доказанно или предположительно вызваны чувствительными микроорганизмами. При наличии информации о культуре и чувствительности возбудителя, ее следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. При отсутствии такой информации эмпирический выбор антибактериальной терапии осуществляется на основании региональных эпидемиологических данных и данных о чувствительности возбудителя.
Ототоксичность. У пациентов, получавших ванкомицин, наблюдалась ототоксичность. Она может быть транзиторной или постоянной. О таких случаях сообщалось в основном у пациентов, получающих высокие в/в дозы, имеющих сопутствующую потерю слуха или совместно применяющих другие ототоксичные ЛС, например аминогликозиды. Для минимизации риска ототоксичности периодически следует проводить тесты слуховой функции. Ванкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку риск побочных действий значительно возрастает при высоких и длительных концентрациях ванкомицина в крови.
Следует скорректировать дозу ванкомицина для пациентов с нарушениями функции почек.
Диарея, ассоциированная с C.difficile. Зарегистрирована при использовании почти всех противомикробных ЛС, включая ванкомицин для в/в введения, и может варьировать по тяжести от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Лечение антибактериальными ЛС изменяет нормальную флору толстой кишки, что приводит к чрезмерному росту C.difficile, которая вырабатывает токсины А и В, способствующие развитию диареи. Штаммы C.difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к противомикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Развитие C.difficile-ассоциированной диареи необходимо предполагать у всех пациентов с диареей после применения противомикробных ЛС. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку, по имеющимся данным, C.difficile-ассоциированная диарея может развиться и через 2 мес после применения противомикробных ЛС.
При подозрении или подтверждении C.difficile-ассоциированной диареи может потребоваться прекращение применения противомикробных ЛС, неактивных против C.difficile. В соответствии с клиническими показаниями следует контролировать объем жидкости и электролитов, проводить дополнительное введение белка, лечение противомикробными ЛС, активными против C.difficile и хирургическое обследование.
О случаях развития псевдомембранозного колита, вызванного C.difficile, у пациентов, получавших ванкомицин для в/в введения, сообщалось редко.
Для лечения диареи, вызванной C.difficile, и стафилококкового энтероколита следует применять ванкомицин для перорального приема. Ванкомицин для перорального приема неэффективен для лечения других видов инфекций.
Парентеральное введение ванкомицина неэффективно для лечения C.difficile-ассоциированной диареи и стафилококкового энтероколита.
Нефротоксичность. Нефротоксичность (например, почечная недостаточность, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови) наблюдалась после перорального применения ванкомицина в ходе рандомизированных контролируемых клинических исследований и может возникать как во время, так и после завершения терапии. Риск нефротоксичности повышается у пациентов в возрасте старше 65 лет.
У пациентов старше 65 лет, включая пациентов с нормальной функцией почек до начала лечения, необходимо контролировать функцию почек во время и после перорального применения ванкомицина для выявления потенциальной нефротоксичности, вызванной ванкомицином.
Для минимизации риска нефротоксичности при лечении пациентов с нарушениями функции почек или получающих сопутствующую терапию аминогликозидами, следует проводить периодический мониторинг функции почек и особенно тщательно соблюдать соответствующие режимы дозирования.
Тяжелые кожные реакции. При применении ванкомицина сообщалось о развитии таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез и линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз. Симптомы и реакции со стороны кожных покровов, о которых сообщалось, включают кожную сыпь, поражения слизистых оболочек и волдыри. Применение ванкомицина следует отменить при первом появлении признаков и симптомов токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, DRESS-синдрома, острого генерализованного экзантематозного пустулеза и линейного IgA-зависимого буллезного дерматоза.
Нейтропения. Имеются сообщения о случаях развития обратимой нейтропении у пациентов, получавших ванкомицин. У пациентов, которым предстоит длительная терапия ванкомицином, или у получающих сопутствующие ЛС, способные вызвать нейтропению, следует периодически контролировать количество лейкоцитов.
Побочные реакции, связанные с парентеральным введением. Быстрое болюсное введение (например, в течение нескольких минут) может быть связано с развитием выраженной гипотензии, включая шок и в редких случаях остановку сердца. Ванкомицин следует вводить в течение не менее 60 мин, чтобы избежать реакций, связанных со скоростью инфузии. Прекращение инфузии обычно приводит к быстрому разрешению этих реакций.
Особые группы пациентов
Дети. Ванкомицин для перорального приема показан детям в возрасте до 18 лет для лечения C.difficile-ассоциированной диареи и энтероколита, вызванного S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы) (см. «Показания»).
У детей целесообразно контролировать концентрацию ванкомицина в сыворотке крови. Одновременное применение ванкомицина для парентерального введения и анестезирующих ЛС у детей было связано с возникновением эритемы и гистаминоподобной гиперемии.
Пожилой возраст. В клинических исследованиях 54% пациентов, получавших ванкомицин, были старше 65 лет. Из них 40% были в возрасте от 65 до 75 лет, а 60% — старше 75 лет.
Клинические исследования применения ванкомицина при C.difficile-ассоциированной диарее показали, что у пациентов пожилого возраста повышен риск развития нефротоксичности при пероральном приеме ванкомицина, которая может возникнуть во время или после завершения терапии. У пациентов старше 65 лет, включая пациентов с нормальной функцией почек до начала лечения, следует контролировать функцию почек во время и после лечения ванкомицином для выявления вызванной им потенциальной нефротоксичности.
Пациентам старше 65 лет может потребоваться более длительный период времени для ответа на терапию по сравнению с более молодыми пациентами. Необходимо учитывать важность надлежащей продолжительности применения ванкомицина у пациентов старше 65 лет и не прекращать его преждевременно или переходить на альтернативное лечение.
Естественное снижение КФ с возрастом может привести к повышению концентрации ванкомицина в сыворотке крови, если не скорректировать его дозировку. У пациентов пожилого возраста дозу ванкомицина следует корректировать.
