Структурная формула
Русское название
Акарбоза
Английское название
Acarbose
Латинское название вещества Акарбоза
Acarbosum (род. Acarbosi)
Химическое название
[1S-(1альфа,4альфа,5бета,6альфа)]-0-4,6-Дидезокси-4-[[4,5,6-тригидрокси-3-(гидроксиметил)-2-циклогексен-1-ил]амино]-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-0-альфа-D-глюкопиранозил-(1-4)-D-глюкоза
Брутто формула
C25H43NO18
Фармакологическая группа вещества Акарбоза
Гипогликемические синтетические и другие средства
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет
Код CAS
56180-94-0
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - гипогликемическое.
Характеристика
Пероральный ингибитор альфа-глюкозидазы, предназначенный для лечения сахарного диабета типа 2; олигосахарид, который получают в процессе ферментации микроорганизма Actinoplanes utahensis.
Порошок от белого до кремового цвета с молекулярной массой 645,6. Акарбоза растворима в воде и имеет pKa 5,1.
Фармакология
Фармакодинамика
Акарбоза представляет собой сложный олигосахарид, который задерживает переваривание углеводов, что приводит к меньшему повышению концентрации глюкозы в крови после еды. Как следствие уменьшения уровня глюкозы в плазме, акарбоза снижает уровень HbA1c у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Системное неферментативное гликозилирование белков, отражающееся уровнем HbA1c, зависит от средней концентрации глюкозы в крови во времени.
Механизм действия
В отличие от производных сульфонилмочевины, акарбоза не усиливает секрецию инсулина. Антигипергликемическое действие акарбозы является результатом конкурентного обратимого ингибирования панкреатической альфа-амилазы и мембраносвязанных ферментов кишечной альфа-глюкозидгидролазы. Панкреатическая альфа-амилаза гидролизует сложные крахмалы до олигосахаридов в просвете тонкой кишке, в то время как связанные с мембранами кишечника альфа-глюкозидазы гидролизуют олигосахариды, трисахариды и дисахариды до глюкозы и других моносахаридов в щеточной кайме тонкой кишки. У пациентов с диабетом это ингибирование ферментов приводит к задержке всасывания глюкозы и снижению постпрандиальной гипергликемии.
Вследствие различия в механизме действия, влияние акарбозы на усиление гликемического контроля является дополнительным к действию производных сульфонилмочевины, инсулина или метформина при использовании в комбинации. Кроме того, акарбоза уменьшает инсулинотропный эффект производных сульфонилмочевины и их влияние на увеличение веса.
Акарбоза не обладает ингибирующей активностью в отношении лактазы и, следовательно, не может вызывать непереносимость лактозы.
Фармакокинетика
Абсорбция
Менее 2% пероральной дозы акарбозы абсорбируется в виде активного ЛС, в то время общая абсорбция акарбозы и ее метаболитов составляет 35%. В среднем 51% дозы выделялось с калом в неабсорбированном виде в течение 96 ч после приема внутрь. Поскольку акарбоза действует локально в ЖКТ, такая низкая системная биодоступность исходного соединения является терапевтически желательной. После перорального приема здоровыми добровольцами 14С-меченной акарбозы, пиковые концентрации радиоактивности в плазме были достигнуты через 14–24 ч после введения дозы, в то время как пиковые концентрации активного ЛС достигались примерно через 1 ч. Эти различия связаны с абсорбцией метаболитов, которые образуются под действием кишечных бактерий или ферментативного гидролиза.
Метаболизм
Акарбоза метаболизируется исключительно в ЖКТ, главным образом кишечными бактериями, а также пищеварительными ферментами. Часть этих метаболитов (примерно 34% дозы) абсорбировалась и впоследствии выводилась с мочой. По меньшей мере 13 метаболитов были выделены хроматографически из образцов мочи. Основные метаболиты были идентифицированы как производные 4-метилпирогаллола. Один метаболит (образованный отщеплением молекулы глюкозы от акарбозы) также обладает ингибирующей активностью в отношении альфа-глюкозидазы. Этот метаболит вместе с исходным соединением, выделяемым с мочой, составляет менее 2% от общей введенной дозы.
Экскреция
Фракция акарбозы, которая абсорбируется в виде интактного ЛС, почти полностью выводится почками. При в/в введении акарбозы 89% дозы выводилось с мочой в виде активного ЛС в течение 48 ч. Менее 2% пероральной дозы выделялось с мочой в виде активного ЛС (т.е. исходное соединение и активный метаболит). Это согласуется с низкой биодоступностью акарбозы. T1/2 акарбозы из плазмы у здоровых добровольцев составляет примерно 2 ч. Следовательно, при пероральном приеме 3 раза в день накопления ЛС не происходит.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность применения акарбозы у детей не установлены.
Пожилой возраст. Из общего числа пациентов в клинических исследованиях акарбозы в США 27% были в возрасте 65 лет и старше, а 4% — 75 лет и старше. Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между этой группой пациентов и более молодыми людьми. Средняя AUC и Cmax акарбозы были примерно в 1,5 раза выше у пожилых людей по сравнению с молодыми добровольцами, однако эти различия не были статистически значимыми.
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <25 мл/мин/1,73 м2) значения Cmax и AUC акарбозы были соответственно примерно в 5 и 6 раз выше, чем у добровольцев с нормальной функцией почек.
Раса. Исследования фармакокинетических параметров акарбозы в зависимости от расы не проводились. В контролируемых клинических исследованиях, проводившихся в США, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 снижение уровня HbA1c было одинаковым у пациентов европеоидной расы (n=478) и афроамериканцев (n=167), лучший ответ наблюдался у латиноамериканцев (n=132).
Клинические исследования
В клинических исследованиях по подбору доз у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих только диетотерпию, с участием 769 пациентов, получавших акарбозу в фиксированных дозах от 50 до 300 мг 3 раза в день, установлено, что максимальная рекомендуемая доза для пациентов с массой тела менее 60 кг составляет 50 мг 3 раза в день; максимальная рекомендуемая доза для пациентов с массой тела более 60 кг — 100 мг 3 раза в день.
В четырех плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных исследованиях, проведенных в США, пациенты с сахарным диабетом типа 2, получали монотерапию акарбозой или акарбозу в комбинации с сульфонилмочевиной, метформином или инсулином. Результаты влияния лечения на уровни HbA1c и глюкозы через 1 ч после еды суммированы ниже.
В исследовании 1 (n=109) участвовали пациенты, получавшие только диету на фоне лечения. Средним эффектом от добавления акарбозы к диетической терапии было изменение HbA1c на −0,78% и улучшение уровня глюкозы через 1 ч после приема пищи на −74,4 мг/дл.
В исследовании 2 (n=137) при добавлении акарбозы к максимальной дозе сульфонилмочевины среднее изменение HbA1c составило −0,54% и улучшение уровня глюкозы через 1 ч после приема пищи — −33,5 мг/дл.
В исследовании 3 (n=147) аналогичные изменения при добавлении акарбозы к максимальной дозе метформина составили −0,65% и −34,3 мг/дл.
Исследование 4 (n=145) показало, что добавление акарбозы пациентам на фоне лечения инсулином приводило к среднему изменению HbA1c на −0,69% и уровня глюкозы в крови через 1 ч после приема пищи на −36 мг/дл.
Исследование эффективности применения акарбозы в качестве монотерапии или в сочетании с лечением сульфонилмочевиной, метформином или инсулином было проведено в Канаде с участием 316 пациентов. В группах с применением диеты, сульфонилмочевины и метформина среднее снижение HbA1c, вызванное добавлением акарбозы, было статистически значимым через 6 мес, и этот эффект сохранялся в течение 1 года. У пациентов, получавших акарбозу и инсулин, наблюдались статистически значимое снижение HbA1c через 6 мес и тенденция к снижению через 1 год.
Канцерогенность, мутагенность, фертильность
Было проведено восемь исследований канцерогенности акарбозы. Шесть исследований были проведены на крысах (две линии, Sprague-Dawley и Вистар) и два исследования были выполнены на хомяках. В первом исследовании крысы линии Sprague-Dawley получали акарбозу с кормом в высоких дозах (примерно до 500 мг/кг) в течение 104 нед. Применение акарбозы привело к значительному увеличению числа случаев опухоли почек (аденома и аденокарцинома) и доброкачественных опухолей из клеток Лейдига. Это исследование было повторено с аналогичным результатом.
Дальнейшие исследования были выполнены для отделения прямых канцерогенных эффектов акарбозы от косвенных эффектов, возникающих в результате углеводной недостаточности, вызванной большими дозами акарбозы, использованными в исследованиях. В одном исследовании на крысах Sprague-Dawley акарбозу смешивали с кормом, но углеводную депривацию предотвратили добавлением глюкозы в рацион. В другом 26-месячном исследовании на крысах линии Sprague-Dawley акарбозу вводили через желудочный зонд ежедневно после приема пищи, чтобы избежать фармакологических эффектов. В обоих этих исследованиях не наблюдалось увеличения частоты случаев опухолей почек, обнаруженного в первоначальных исследованиях. Акарбозу также давали с пищей и через желудочный зонд в двух отдельных исследованиях на крысах линии Вистар. Ни в одном из этих исследований не обнаружено увеличения частоты возникновения опухолей почек. В двух исследованиях кормления хомяков с добавлением глюкозы и без нее также не было доказательств канцерогенности.
Акарбоза не вызывала повреждений ДНК in vitro в анализе хромосомной аберрации клеток китайского хомячка, микробиологическом тесте (тест Эймса) или анализе связывания с ДНК. In vivo не было обнаружено повреждений ДНК в тесте по учету доминантных летальных мутаций на самцах мышей или в микроядерном тесте на мышах.
Исследования фертильности, проведенные на крысах, получавших акарбозу с кормом, не показали неблагоприятного воздействия на фертильность или общую способность к воспроизводству.
Применение вещества Акарбоза
Акарбоза показана в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом типа 2.
Противопоказания
Гиперчувствительность; диабетический кетоацидоз или цирроз печени; воспалительные заболевания кишечника, язва толстой кишки, частичная кишечная непроходимость или предрасположенных к ней; хронические кишечные заболевания, связанные с выраженными нарушениями пищеварения или всасывания, а также состояния, которые могут ухудшиться в результате повышенного газообразования в кишечнике.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — B.
Беременность
Безопасность применения акарбозы у беременных женщин не установлена. Исследования репродукции были выполнены на крысах при дозах до 480 мг/кг (что соответствует 9-кратному дозированию для человека, исходя из уровня ЛС в крови) и не выявили никаких доказательств нарушения фертильности или вреда для плода из-за акарбозы. У кроликов снижение массы тела матери, вероятно в результате фармакодинамической активности высоких доз акарбозы в кишечнике, могло быть причиной небольшого увеличения числа потерь эмбрионов. Однако у кроликов, которым давали акарбозу в дозе 160 мг/кг (что соответствует 10-кратной дозе для человека, исходя из площади поверхности тела), не получено доказательств эмбриотоксичности, и не было доказательств тератогенности в дозе, в 32 раза превышающей дозу для человека (на основе площади поверхности тела). Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований акарбозы у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, акарбозу следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости. Поскольку текущая информация убедительно свидетельствует о том, что аномальный уровень глюкозы в крови во время беременности связан с более высокой частотой врожденных аномалий, а также с повышением неонатальной заболеваемости и смертности, большинство экспертов рекомендуют использовать инсулин во время беременности, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме.
Кормление грудью
Небольшое количество радиоактивности было обнаружено в молоке кормящих крыс после введения радиоактивно меченной акарбозы. Неизвестно, выделяется ли акарбоза с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, акарбозу не следует назначать кормящим женщинам.
Побочные действия вещества Акарбоза
Пищеварительный тракт
Желудочно-кишечные симптомы являются наиболее частой реакцией на применение акарбозы. В плацебо-контролируемых исследованиях в США частота возникновения боли в животе, диареи и метеоризма составила 19, 31 и 74% соответственно у 1255 пациентов, получавших акарбозу в дозе 50–300 мг 3 раза в день, тогда как среди 999 пациентов, получавших плацебо, соответствующая частота составила 9, 12 и 29%. В однолетнем исследовании безопасности, во время которого пациенты вели дневники желудочно-кишечных симптомов, боль в животе и диарея со временем возвращались к уровням до лечения, а частота и интенсивность метеоризма со временем уменьшалась. Усиление симптомов со стороны ЖКТ у пациентов, получавших акарбозу, является проявлением механизма действия и связано с присутствием непереваренных углеводов в нижних отделах ЖКТ.
Несоблюдение предписанной диеты может усилить побочные эффекты со стороны кишечника. Если, несмотря на соблюдение предписанной диабетической диеты, развиваются сильные тревожные симптомы, необходимо проконсультироваться с врачом и временно или навсегда снизить дозу.
Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке (см. «Меры предосторожности»).
Другие отклонения в результатах лабораторных исследований
Небольшое снижение гематокрита происходило чаще у пациентов, получавших акарбозу, чем у пациентов, получавших плацебо, но не было связано со снижением уровня Hb.
Низкий уровень кальция в сыворотке крови и низкий уровень витамина B6 в плазме были связаны с терапией акарбозой, но считаются либо сомнительными, либо не имеющими клинического значения.
Данные постмаркетинговых наблюдений
Дополнительные побочные эффекты, о которых сообщается в мировом постмаркетинговом опыте, включают фульминантный гепатит со смертельным исходом, кожные реакции гиперчувствительности (например, сыпь, эритема, экзантема и крапивница), отек, кишечную непроходимость/частичную кишечную непроходимость, желтуху и/или гепатит и связанные с ними поражения печени, тромбоцитопению и цистоидный интестинальный пневматоз (см. «Меры предосторожности»).
Цистоидный интестинальный пневматоз. Были редкие постмаркетинговые сообщения о развитии цистоидного интестинального пневматоза, связанного с применением ингибиторов альфа-глюкозидазы, включая акарбозу. Цистоидный интестинальный пневматоз может проявляться симптомами диареи, выделения слизи, ректального кровотечения и запора. Осложнения могут включать скопление газа в брюшной полости, заворот кишок, кишечные непроходимость, инвагинацию и кровотечение и перфорацию кишечника. При подозрении на цистоидный интестинальный пневматоз прием акарбозы необходимо прекратить и провести соответствующие диагностическое обследование.
Взаимодействие
Некоторые ЛС могут вызывать гипергликемию и привести к потере контроля над уровнем глюкозы в крови. Эти ЛС включают тиазиды и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновую кислоту, симпатомиметики, БКК и изониазид. При одновременном применении таких ЛС и акарбозы следует установить тщательное наблюденние за состоянием пациента на предмет потери контроля уровня глюкозы в крови. При отмене таких ЛС у пациентов, получающих акарбозу в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином, пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития признаков гипогликемии.
Применение акарбозы у пациентов, получающих производные сульфонилмочевины или инсулин, которые могут вызывать гипогликемию, может привести к дальнейшему снижению уровня глюкозы в крови и повысить вероятность развития гипогликемии. При возникновении гипогликемии следует внести соответствующие корректировки в дозировку этих ЛС. Очень редко сообщалось об отдельных случаях гипогликемического шока у пациентов, получавших терапию акарбозой в сочетании с производными сульфонилмочевины и/или инсулином.
Кишечные адсорбенты (например, древесный уголь) и пищеварительные ферменты, расщепляющие углеводы (например, амилаза, панкреатин), могут снижать эффект акарбозы, и их не следует принимать одновременно.
Было показано, что акарбоза изменяет биодоступность дигоксина при их совместном применении, что может потребовать корректировки дозы дигоксина.
Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что акарбоза не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику нифедипина, пропранолола или ранитидина.
Акарбоза не влияет на всасывание или распределение глибурида у пациентов с диабетом.
При одновременном применения с акарбозой AUC метформина не изменялся по сравнению с применением плацебо, однако Cmax уменьшалась примерно на 20%, что связано с задержкой абсорбции метформина. Клинически значимое взаимодействие акарбозы и метформина отсутствует.
Передозировка
Симптомы: в отличие от производных сульфонилмочевины или инсулина, передозировка акарбозы не приведет к гипогликемии. Передозировка может привести к временному увеличению метеоризма, диарее и дискомфорту в животе, которые вскоре исчезнут.
Лечение: в случае передозировки пациенту нельзя давать напитки или еду, содержащие углеводы (полисахариды, олигосахариды и дисахариды), в течение следующих 4–6 ч.
Способ применения и дозы
Внутрь. Дозировка должна быть индивидуальной, в зависимости от эффективности и переносимости, при этом максимальная рекомендуемая доза не должна превышать 100 мг 3 раза в день.
Меры предосторожности
Макрососудистые осложнения
Не проводились клинические исследования, устанавливающие убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых осложнений с помощью акарбозы или любого другого противодиабетического ЛС.
Гипогликемия
При применении в монотерапии акарбоза не должна вызывать гипогликемию натощак или после приема пищи. Производные сульфонилмочевины или инсулин могут вызывать гипогликемию. Поскольку акарбоза при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином вызывает дальнейшее снижение уровня глюкозы в крови, это может увеличить вероятность развития гипогликемии. Гипогликемия обычно не возникает у пациентов, получающих только метформин, и не наблюдалось увеличения частоты случаев развития гипогликемии у пациентов, когда акарбоза добавлялась к терапии метформином.
Для лечения легкой или умеренной гипогликемии вместо сахарозы следует использовать глюкозу (декстроза), абсорбция которой не ингибируется акарбозой. Сахароза, гидролиз которой до глюкозы и фруктозы ингибируется акарбозой, не подходит для быстрой коррекции гипогликемии. При тяжелой гипогликемии может потребоваться в/в инфузия глюкозы или инъекция глюкагона.
Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке
В долгосрочных исследованиях (до 12 мес, с применением акарбозы в дозах до 300 мг 3 раза в день), проведенных в США, возникшее в результате лечения повышение уровня сывороточных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) до 1,8 раза выше ВГН, более чем в 1,8 раза выше ВГН и более чем в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 14, 6 и 3% соответственно в группах пациентов, получавших акарбозу, по сравнению с 7, 2 и 1% соответственно у пациентов, получавших плацебо. Хотя эти различия были статистически значимыми, повышение уровня трансаминаз было бессимптомным, обратимым, чаще встречавшимся у женщин и в целом не связанным с другими признаками дисфункции печени. Кроме того, это повышение уровня трансаминаз в сыворотке оказалось дозозависимым. В исследованиях, проведенных в США, при применении доз акарбозы до максимально одобренной 100 мг 3 раза в день возникающее в связи с лечением повышение уровня АСТ и/или АЛТ любой степени было одинаковым для пациентов, получавших акарбозу, и пациентов, получавших плацебо (p≥0,496).
Приблизительно за 3 млн пациенто-лет международного постмаркетингового опыта применения акарбозы было зарегистрировано 62 случая повышения уровня сывороточных трансаминаз >500 МЕ/л (29 из которых были связаны с желтухой). Сорок один из этих 62 пациентов получал лечение в дозе 100 мг 3 раза в день или больше, а 33 из 45 пациентов, которым измеряли вес, имели массу тела <60 кг. В 59 случаях, когда проводилось последующее наблюдение, нарушения функции печени ослабели или исчезли после отмены акарбозы в 55 случаях и не изменились в 2. Сообщалось о случаях развития фульминантного гепатита с летальным исходом, связь этих случаев с применением акарбозы не установлена.
Потеря контроля над уровнем глюкозы в крови
Когда пациенты с диабетом подвергаются стрессу, например при лихорадке, травме, инфекции или хирургическом вмешательстве, может произойти временная потеря контроля над уровнем глюкозы в крови. В таких случаях может потребоваться временная инсулиновая терапия.
Влияние на лабораторные тесты
Терапевтический ответ на акарбозу следует контролировать с помощью периодических тестов на глюкозу крови. Для долгосрочного контроля гликемии рекомендуется измерение уровня HbA1c.
Акарбоза, особенно в дозах, превышающих 50 мг 3 раза в день, может вызвать повышение уровня сывороточных трансаминаз и в редких случаях гипербилирубинемию. Рекомендуется проверять уровни трансаминаз в сыворотке каждые 3 мес в течение первого года лечения и периодически в дальнейшем. Если наблюдается повышение уровня трансаминаз, может быть показано снижение дозировки или отмена терапии, особенно если повышение сохраняется.
Почечная недостаточность
Плазменные концентрации акарбозы у добровольцев с почечной недостаточностью повышались пропорционально увеличению степени почечной дисфункции. Долгосрочные клинические испытания у больных сахарным диабетом со значительным нарушением функции почек (креатинин сыворотки >2 мг/дл) не проводились, поэтому лечение таких пациентов с применением акарбозы не рекомендуется.
