Структурная формула
Русское название
Элтромбопаг
Английское название
Eltrombopag
Латинское название вещества Элтромбопаг
Eltrombopagum (род. Eltrombopagi)
Химическое название
3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-Диметилфенил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-4H-пиразол-4-илиден]диазанил}-2'-гидроксибифенил-3-карбоновая кислота (в виде оламина)
Брутто формула
C25H22N4O4
Фармакологическая группа вещества Элтромбопаг
Стимуляторы гемопоэза
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- B18.2 Хронический вирусный гепатит C
- D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
- R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках
- D69.6 Тромбоцитопения неуточненная
- D61.9 Апластическая анемия неуточненная
Код CAS
496775-61-2
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - тромбоцитопоэтическое.
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия. Тромбопоэтин (ТРО) — основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов, он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.
Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием АДФ и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Фармакокинетика
Средние геометрические (95% ДИ) значения Cmax и AUC0–τ элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) составили при введении дозы 50 мг 1 раз в сутки (N=34) — 8,01 (6,73; 9,53) мкг/мл и 108 мкг·ч/мл (88; 134) и при введении дозы 75 мг 1 раз в сутки (N=26) — 12,7 (11; 14,5) мкг/мл и 168 (143; 198) мкг·ч/мл соответственно.
Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики.
Средние геометрические (95% ДИ) значения Cmax и AUC0–τ элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС в зависимости от дозы составили: для дозы 25 мг 1 раз в сутки (N=330) — 6,40 (5,97; 6,86) мкг/мл и 118 (109; 128) мкг·ч/мл; для дозы 50 мг 1 раз в сутки (N=119) — 9,08 (7,96; 10,35) мкг/мл и 166 (143; 192) мкг·ч/мл; для дозы 75 мг 1 раз в сутки (N=45) — 16,71 (14,26; 19,58) мкг/мл и 301 (250; 363) мкг·ч/мл и для дозы 100 мг 1 раз в сутки (N=96) — 19,19 (16,81; 21,91) мкг/мл и 354 (304; 411) мкг·ч/мл соответственно.
Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах.
Всасывание и биодоступность. Tmax элтромбопага в плазме крови составляет 2–6 ч после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы (например молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.
Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не установлена. На основании показателей почечной экскреции и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных элтромбопага после перорального применения в однократной дозе 75 мг составили не менее 52%.
Распределение. Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не является субстратом Р-gp или ОАТР1В1.
Метаболизм. Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования элтромбопага, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% AUC0–∞ радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится <10% радиоактивности плазмы крови, образуются путем глюкуронизации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20% введенной дозы метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 — изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов ЖКТ.
Выведение. Элтромбопаг после всасывания подвергается активному метаболизму. Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение через кишечник (56%), 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20% введенного элтромбопага. T1/2 элтромбопага из плазмы крови составляет 21–32 ч.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам c легкой степенью нарушения функции почек AUC0–∞ снижалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение), пациентам со средней степенью нарушения функции почек — на 36% (90% ДИ: 66% снижение и 19% повышение) и пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек — на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% повышение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов c нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациентам с нарушением функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после его назначения взрослым пациентам с циррозом печени (нарушением функции печени). После однократного введения дозы 50 мг пациентам с легким нарушением функции печени значение AUC0–∞ элтромбопага увеличивалось на 41% (90% ДИ: 13% снижение, 128% увеличение), пациентам со средней степенью нарушения функции печени — на 93% (90% ДИ: 19%, 213%) и пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени — на 8% (90% ДИ: 11%, 192%) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC0–∞ элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC0–∞ возрастали с повышением количества баллов по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени плазменные показатели AUC0–∞ элтромбопага были выше приблизительно на 87–110%, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени — приблизительно на 141–240%.
Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.
Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с BГC. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5–6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC0–∞ элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC0–∞ возрастали с повышением числа баллов по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с ВГС плазменные показатели AUC0–∞ элтромбопага были выше приблизительно на 100–144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Раса. Влияние монголоидной расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (из них 31 монголоидной расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 монголоидной расы). По данным фармакокинетического анализа, у пациентов с ИТП монголоидной расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня) показатели AUC0–∞ элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не монголоидной расы (преимущественно европеоидной), при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.
Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения значения AUC0–∞ элтромбопага в плазме крови были примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).
Пол. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 женского пола). По данным популяционного фармакокинетическою анализа, плазменный показатель AUC0–∞ элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола, при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.
Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женского пола). По результатам оценки с помощью модели, у женщин с вирусом гепатита С значения AUC0–∞ элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с мужчинами.
Пожилой возраст. Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели, у пожилых пациентов (>60 лет) значения AUC0–∞ элтромбопага в плазме крови были на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Применение вещества Элтромбопаг
Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при недостаточном ответе на ГКС, Ig или спленэктомию (с целью уменьшения риска кровотечений); тромбоцитопения у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (для обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон); цитопения у пациентов с тяжелой апластической анемией при недостаточном ответе на иммуносупрессивную терапию.
Противопоказания
Противопоказания неизвестны.
Ограничения к применению
Нарушение функции почек, печени; наличие факторов риска развития тромбоэмболии (например дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром); печеночная недостаточность ≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены; беременность; кормление грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Эффекты элтромбопага у беременных неизвестны. Элтромбопаг должен применяться во время беременности лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для плода.
Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Лечение элтромбопагом не рекомендовано женщинам в период кормления грудью за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для ребенка.
Побочные действия вещества Элтромбопаг
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи. Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований элтромбопага и пострегистрационного наблюдения.
Нежелательные реакции у пациентов с хронической ИТП
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — грипп, назофарингит, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекция верхних дыхательных путей; часто — фарингит, инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — злокачественные новообразования ректосигмоидного отдела толстой кишки.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, увеличение концентрации Hb, увеличение количества палочкоядерных лейкоцитов, уменьшение концентрации Hb, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов.
Cо стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
Нарушения психики: нечасто — нарушение сна (бессонница), тревога, депрессия, апатия, нарушение настроения, плаксивость.
Со стороны нервной системы: часто — парестезия; нечасто — дизгевзия, гипестезия, сомноленция, мигрень, тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль (включая сосудистый тип).
Со стороны органа зрения: часто — сухость глаза; нечасто — нечеткость зрения, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния, боль в глазу, повышенное слезоотделение, ретинальное кровоизлияние, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, аномальные результаты исследований остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — боль в ухе, головокружение.
Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое нарушение, цианоз, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболические осложнения, приливы жара, поверхностный тромбофлебит, ощущение прилива крови, гематома.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — тошнота, диарея; часто — сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; нечасто — носовое кровотечение, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, кашель, дискомфорт в носу, пузырьковые высыпания на слизистой ротоглотки, боль в ротоглотке, заболевание околоносовых пазух, синдром обструктивного апноэ во сне.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — запор, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, ощущение переполнения живота, диспепсия, боль в животе, кровотечения из десен, глоссодиния, геморрой, кровотечение из полости рта, болезненность живота, обесцвеченный стул, вздутие живота, пищевое отравление, частая дефекация, рвота с кровью, дискомфорт в полости рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ACT, повышение активности AЛT, гипербилирубинемия, отклонение показателей функции печени от нормальных значений; нечасто — холестаз, поражение печени, лекарственное поражение печени, гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь; нечасто — зуд, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, ночная потливость, нарушение пигментации кожи, нарушение окраски кожи, шелушение кожи, отечность лица.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия, артралгия, мышечный спазм, боль в костях, боль в конечностях, ощущение тяжести; нечасто — мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение концентрации креатинина в крови, повышенное отношение белок/креатинин в моче.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, периферический отек, боль в груди, ощущение жара, боль, кровотечение в месте пункции сосуда, астения, ощущение беспокойства, болезненное состояние, воспаление раны, гриппоподобный синдром, недомогание, воспаление слизистой, некардиальная боль в грудной клетке, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение концентрации альбумина в крови, повышенная активность ЩФ, увеличение концентрации общего белка, увеличение массы тела, уменьшение концентрации альбумина в крови, увеличение pH мочи.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — ушиб, солнечный ожог.
Нежелательные реакции у пациентов с хроническим ВГС
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — злокачественные новообразования печени.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия; часто — лимфопения, гемолитическая анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто— снижение аппетита; часто — гипергликемия, патологическое уменьшение массы тела.
Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревога, нарушение сна, состояние спутанности сознания, возбуждение.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия.
Со стороны органа зрения: часто — катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаза, желтушность склер, ретинальное кровоизлияние.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — головокружение.
Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, ГЭРБ, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, кровотечение из варикознорасширенных вен пищевода.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность, лекарственное поражение печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, алопеция; часто — сыпь, сухость кожи, экзема, зудящие кожные высыпания, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночная потливость, поражение кожи.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия; часто — артралгия, мышечный спазм, боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в костях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — дизурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание, озноб; часто — раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, некардиальная боль в грудной клетке, отек, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в грудной клетке, зуд в месте инъекции.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение концентрации билирубина в крови, уменьшение массы тела, лейкопения, уменьшение концентрации Hb, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, увеличение МНО, увеличение АЧТВ, гипергликемия, уменьшение концентрации альбумина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Нежелательные реакции у пациентов с тяжелой апластической анемией (ТАА)
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.
Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе, диарея, тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кровоподтеки.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, мышечный спазм, боль в конечностях.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головокружение, повышенная утомляемость, фебрильная нейтропения, гипертермия.
В несравнительном открытом исследовании у пациентов с ТАА определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 7 пациентов были обнаружены впервые выявленные цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме.
Взаимодействие
Исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов ОАТР1В1, но выступает в роли ингибитора этого переносчика. В исследованиях in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP.
Розувастатин. При одновременном применении элтромбопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина под тщательным контролем. В клинических исследованиях элтромбопага при одновременной терапии с розувастатином рекомендовано снижение дозы последнего на 50%. При одновременном применении элтромбопага с другими субстратами ОАТР1В1 и BCRP следует соблюдать осторожность.
Циклоспорин. Отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном применении с 200 и 600 мг циклоспорина (ингибитор BCRP), которое не расценено как клинически значимое. На протяжении курса терапии элтромбопагом возможна коррекция его дозы на основании подсчета количества тромбоцитов. Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2–3 нед на фоне одновременного применения элтромбопага с циклоспорином. По результатам контроля возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.
Влияние элтромбопага на другие ЛС
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у 39 здоровых взрослых добровольцев отмечено повышение Сmаx розувастатина в плазме крови на 103% и AUC0–∞ на 55%. Однократное применение 50 мг элтромбопага с циклоспорином в дозе 200 мг (ингибитор BCRP) приводило к уменьшению Сmах и AUC элтромбопага на 25 и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина приводило к уменьшению Сmах и AUC элтромбопага на 39 и 24% соответственно. Взаимодействие также ожидается при применении элтромбопага с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с элтромбопагом необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов и обеспечить тщательное наблюдение состояния пациента в отношении нежелательных реакций со стороны статинов.
Субстраты ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение элтромбопага и субстратов ОАТР1В1 (например метотрексат) и BCRP (например топотекан и метотрексата) необходимо осуществлять с осторожностью.
Субстраты цитохрома Р450. В исследованиях с микросомами печени человека выявлено, что элтромбопаг (до 100 мкмоль/л) в исследованиях in vitro не вызывал ингибирование изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4/5 и CYP4А9/11 цитохрома P450, но являлся ингибитором изоферментов CYP2C8 и CYP2C9, что подтверждено с помощью применения паклитаксела и диклофенака в качестве зондовых субстратов. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней у 24 здоровых добровольцев мужского пола не зарегистрированы признаки ингибирования или индукции метаболизма зондовых субстратов CYP1А2 (кофеин), CYP2С19 (омепразол), CYP2С9 (флурбипрофен) или CYP3А4 (мидазолам). Клинически значимого взаимодействия при одновременном применении элтромбопага и субстратов изоферментов P450 не ожидается.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С. При одновременном применении элтромбопага и телапревира или боцепревира коррекция дозы элтромбопага не требуется. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 ч не наблюдались изменения экспозиции телапревира в плазме крови. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 ч не наблюдалось изменений AUC0–τ боцепревира в плазме крови, но отмечалось повышение Сmах на 20% и снижение Сmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не установлена, рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль супрессии вируса гепатита С.
Передозировка
Симптомы: в ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага. При этом отмечались нераспространенная сыпь, преходящая брадикардия, повышенная утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Данные изменения были обратимыми.
Лечение: в случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. Следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь ЛС, содержащих катионы металлов, например кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромбопага. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.
Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.
Способ применения и дозы
Внутрь, доза и режим дозирования подбираются индивидуально.
Меры предосторожности
Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.
Гепатотоксичность
Применение элтромбопага может вызвать отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, тяжелые гепатотоксические явления и поражение печени с возможным летальным исходом. В клинических исследованиях у пациентов с хронической ИТП отмечено повышение активности сывороточных AЛT, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части легкий (1–2-я степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным двух плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции в виде повышения активности AЛT у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7 и 4% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.
В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи увеличения активности АЛТ или ACT >3×ВГН у 34 и 38% пациентов в группе элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Зарегистрированы случаи увеличения концентрации общего билирубина >1,5×ВГН у 76 и 50% пациентов в группе элтромбопага и плацебо соответственно.
Сывороточные активности АЛТ, ACT и концентрацию билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 нед во время подбора дозы, а также ежемесячно после установления стабильной дозы. Повторное исследование после выявления отклонения от нормы показателей функции печени проводят в течение 3–5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрацию его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню.
Лечение элтромбопагом прекращают в случае повышения активности АЛТ ≥3×ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или при ≥3-кратном увеличении относительно исходного уровня (или >5×ВГН в зависимости от того, какой показатель ниже) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и при следующих признаках: прогрессирование нарушения либо сохранение нарушения на протяжении ≥4 нед, либо его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина или клиническими симптомами поражения печени, или признаками декомпенсации функции печени. У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует применять с осторожностью. Лечение пациентов с ИТП и ТАА и нарушениями функции печени следует начинать с минимальной начальной дозы.
Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)
У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерфероном альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг применяли по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, показатели, свидетельствующие о декомпенсации функции печени, чаще отмечались в группе элтромбопага (13%), чем в группе плацебо (7%). У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (<3,5 г/дл) или имеющих >10 баллов по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) риск декомпенсации функции печени был выше. Следует тщательно наблюдать пациентов с такими данными на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени. Для получения информации о критериях отмены следует обращаться к инструкции по применению соответствующего интерферона. Прием элтромбопага следует прекратить в случае отмены противовирусной терапии в связи с декомпенсацией функции печени.
