Структурная формула
Русское название
Фулвестрант
Английское название
Fulvestrant
Латинское название вещества Фулвестрант
Fulvestrantum (род. Fulvestranti)
Химическое название
7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17-β-диол
Брутто формула
C32H47F5O3S
Фармакологическая группа вещества Фулвестрант
Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
Код CAS
129453-61-8
Характеристика
Антагонист эстрогеновых рецепторов. Белый порошок с молекулярной массой 606,77.
Фармакология
Фармакодинамика
Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов. По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм действия связан с подавлением активности и деградацией эстроген-рецепторов (ЭР).
Также фулвестрант достоверно снижает экспрессию рецепторов прогестерона. Фулвестрант не оказывает стимулирующий эффект на эндометрий у женщин в постменопаузе. Эффекты длительной терапии фулвестрантом на эндотелий в постменопаузе не установлены.
Фармакокинетика
После в/м инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 7 дней. При использовании фулвестранта в дозе 500 мг равновесное состояние достигается в течение 1-го мес терапии (AUC — 546 нг·день/мл, Cmax — 25,1 нг/мл, Cmin — 16,3 нг/мл). При равновесном состоянии содержание фулвестранта в плазме колеблется в относительно узких границах — максимальные и минимальные показатели отличаются примерно в 3 раза.
После в/м инъекции экспозиция примерно пропорциональна введенной дозе (в интервале доз от 50 до 500 мг).
Фулвестрант характеризуется экстенсивным и быстрым распределением. Большой кажущийся Vd (от 3 до 5 л/кг) при Css предполагает преимущественно экстраваскулярное распределение. Связь с белками плазмы — 99%. Главные компоненты связывания включают фракции ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Роль связывающего половые гормоны глобулина не установлена.
Метаболизм фулвестранта включает комбинации множества потенциальных путей биотрансформации, аналогичных механизмам метаболизма эндогенных стероидов (включают метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид). Идентифицированные метаболиты менее активны или равны по активности фулвестранту. CYP3A4 является единственным изоферментом из семейства P450, который участвует в окислении фулвестранта. Однако представляется, что in vivo преобладает биотрансформация без участия Р450. Фулвестрант в основном выводится с фекалиями, с мочой — менее 1% вещества. Клиренс фулвестранта составляет (11±1,7) мл/мин/кг, что предполагает высокий уровень печеночной экскреции. T1/2 составляет 50 дней.
Особые популяции
Фармакокинетический профиль фулвестранта не зависит от возраста (в диапазоне 33–89 лет), массы тела (40–127 кг) и расовой принадлежности.
Нарушения функции почек. Легкие и умеренные нарушения функции почек не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику фулвестранта.
Нарушения функции печени. При однократном введении фулвестранта пациентам со слабым или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) отмечалось повышение AUC в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фулвестранта у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.
Применение вещества Фулвестрант
Местнораспространенный или диссеминированный рак молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов у женщин в постменопаузе при прогрессировании после или на фоне терапии антиэстрогенами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к фулвестранту; тяжелые нарушения функции печени; беременность и период кормления грудью; детский возраст (до 18 лет).
Ограничения к применению
Нарушения функции почек и печени.
Побочные действия вещества Фулвестрант
Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (≥1–<10%); нечасто (≥0,1–<1%).
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, анорексия.
Со стороны ССС: часто — ощущение жара (приливы), тромбоэмболия.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь.
Местные реакции: очень часто — реакции в месте введения, включая слабо выраженные транзиторные боль и воспаление; нечасто — кровотечение, гематома в месте введения.
Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — вагинальный кандидоз, бели, вагинальные кровотечения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АCT, ЩФ); часто — повышение концентрации билирубина; нечасто — печеночная недостаточность, гепатит, повышение активности ГГТ.
Прочие: очень часто — астения; часто — головная боль, реакции повышенной чувствительности (отеки, крапивница).
Взаимодействие
По результатам исследования клинического взаимодействия с мидазоламом, фулвестрант не подавляет активность CYP3A4. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не влияет на активность CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Возможное подавление активности CYP2A6, CYP2C8 и CYP2E1 не оценивалось.
В исследовании клинического взаимодействия с рифампицином (индуктор CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) не обнаружено клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Поэтому при назначении фулвестранта в комбинации с индукторами или ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Передозировка
Случаи передозировки у человека неизвестны. В исследованиях на животных при введении высоких доз фулвестранта наблюдались только эффекты, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенной активностью.
Лечение: симптоматическая терапия.
Способ применения и дозы
В/м, путем медленной (в течение 1–2 мин) инъекции. Взрослые пациенты женского пола (включая пожилой возраст): рекомендуемая доза — 500 мг 1 раз в месяц.
Меры предосторожности
Лечение фулвестрантом должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении фулвестранта пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени и тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин).
Учитывая способ применения, рекомендуется соблюдать осторожность при использовании фулвестранта у пациентов со склонностью к кровотечениям, тромбоцитопенией или пациентов, принимающих антикоагулянты.
Тромбоэмболии у женщин с распространенным раком молочной железы наблюдаются часто. Это необходимо принимать во внимание при назначении фулвестранта пациентам с риском тромбоэмболии.
Эффекты длительного применения фулвестранта на костную ткань не установлены. Учитывая механизм действия фулвестранта, нельзя исключить потенциальный риск остеопороза.
Фулвестрант в виде раствора для в/м введения не должен смешиваться с другими ЛС.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Влияние фулвестранта на способность управлять автомобилем и другими механизмами незначительно. Пациентам с симптомами астении необходимо соблюдать осторожность при управлении автомобилем или другими механизмами.
