Структурная формула
Русское название
Фенофибрат
Английское название
Fenofibrate
Латинское название вещества Фенофибрат
Fenofibratum (род. Fenofibrati)
Химическое название
2-[4-(4-Хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир
Брутто формула
C20H21ClO4
Фармакологическая группа вещества Фенофибрат
Фибраты
Нозологическая классификация
Список кодов МКБ-10
- E78.2 Смешанная гиперлипидемия
- E78.5 Гиперлипидемия неуточненная
- E78.0 Чистая гиперхолестеринемия
- E78.1 Чистая гиперглицеридемия
Код CAS
49562-28-9
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - антиагрегационное, гиполипидемическое, урикозурическое.
Характеристика
Гиполипидемическое средство.
Белого цвета, практически нерастворим в воде; растворим в ацетоне, эфире, бензоле, хлороформе. Молекулярная масса 360,83.
Фармакология
Активируя рецепторы PPARα (альфа-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), фенофиброевая кислота (активный метаболит фенофибрата) усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов путем активации липопротеинлипазы и уменьшения синтеза аполипопротеина CIII. Активация PPARα также приводит к усилению синтеза аполипопротеинов AI и AII.
Описанные выше эффекты на липопротеины приводят к уменьшению содержания фракции ЛПНП и ЛПОНП, к числу которых относится аполипопротеин В, и увеличению содержания фракции ЛПВП, к числу которых относятся аполипопротеины АI и AII.
За счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП, фенофибрат повышает клиренс ЛПНП и снижает содержание плотных и небольшого размера частиц ЛПНП, повышение которых наблюдается у пациентов с атерогенным фенотипом липидов (частое нарушение у пациентов с риском ИБС).
В ходе клинических исследований было отмечено, что применение фенофибрата снижает уровень общего холестерина на 20–25% и триглицеридов на 40–55% при повышении уровня ЛПВП-холестерина на 10–30%. У пациентов с гиперхолестеринемией, у которых уровень ЛПНП-холестерина снижался на 20–35%, использование фенофибрата приводило к снижению соотношений: «общий холестерин/ЛПВП-холестерин», «ЛПНП-холестерин/ЛПВП-холестерин» и «Апо В/Апо АI», являющихся маркерами атерогенного риска.
Учитывая влияние на уровень ЛПНП-холестерин и триглицериды, применение фенофибрата эффективно у пациентов с гиперхолестеринемией, как сопровождающейся, так и не сопровождающейся гипертриглицеридемией, включая вторичную гиперлипопротеинемию, в т.ч. при сахарном диабете типа 2. Кроме того, снижает повышенный уровень фибриногена и мочевой кислоты в плазме; при длительной терапии уменьшает экстраваскулярные отложения холестерина.
После приема внутрь фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата — фенофиброевая кислота, Tmax которой в плазме достигается в течение 2–3 ч. Связывание фенофиброевой кислоты с белками плазмы — около 99%, Css достигается в течение 1 нед. Фенофибрат и фенофиброевая кислота не подвергаются окислительному метаболизму с участием цитохрома P450. T1/2 фенофиброевой кислоты — примерно 20 ч. Выводится преимущественно почками (фенофиброевая кислота и ее глюкуронид). Не кумулирует.
Клиренс фенофиброевой кислоты после однократного приема фенофибрата внутрь не изменяется в зависимости от возраста и составляет у пожилых пациентов (77–87 лет) 1,2 л/ч, у пациентов молодого возраста — 1,1 л/ч.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30мл/мин) экспозиция фенофиброевой кислоты повышается в 2,7 раза и наблюдается кумуляция при многократном приеме. При нарушении функции почек легкой и средней степени выраженности (Cl креатинина 30–80 мл/мин) увеличивается T1/2 фенофиброевой кислоты.
В клинических исследованиях было проведено сравнение двух разных форм фенофибрата — «микронизированной» и «немикронизированной». Сравнение образцов крови здоровых добровольцев после приема внутрь этих форм показало, что 67 мг «микронизированной» формы, биоэквивалентно 100 мг «немикронизированной» формы.
Применение вещества Фенофибрат
Гиперлипидемия типа IIa, IV и V типов, а также IIb и III типа при недостаточной эффективности диеты, повышенном содержании холестерина в крови при динамическом исследовании и/или наличии сопутствующих факторов риска.
Противопоказания
Гиперчувствительность, печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30мл/мин), заболевания желчного пузыря, фотосенсибилизация или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном в анамнезе, возраст до 18 лет (адекватные и хорошо контролируемые исследования не проводились).
Ограничения к применению
Печеночная и/или почечная недостаточность, гипотиреоз, алкоголизм, пожилой возраст, наследственные мышечные заболевания в анамнезе, одновременный прием пероральных антикоагулянтов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Фенофибрат
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, усталость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен), повышение уровня гемоглобина, лейкоцитоз.
Со стороны органов ЖКТ: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, панкреатит, холелитиаз, повышение уровня печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы, гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, нарушение сексуальной функции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миозит, спазм мышц, мышечная слабость, рабдомиолиз.
Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд, крапивница.
Прочие: интерстициальная пневмония, фотосенсибилизация, алопеция, гиперкреатинемия, повышение мочевины в плазме крови.
Взаимодействие
Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови (при одновременном применении следует соблюдать осторожность). В начале лечения фенофибратом рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на 1/3 с последующим постепенным подбором дозы под контролем уровня МНО.
При одновременном лечении фенофибратом и циклоспорином возможно снижение почечной функции (необходимо контролировать состояние функции почек у таких пациентов и отменить фенофибрат в случае серьезного изменения лабораторных параметров). При одновременном назначении фенофибрата и потенциально нефротоксичных средств необходимо тщательно оценить риск и пользу и применять фенофибрат в наименьшей эффективной дозе.
При приеме фенофибрата одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами повышается риск рабдомиолиза, миопатии и острой почечной недостаточности (сочетанное применение не рекомендуется). Секвестранты желчных кислот снижают абсорбцию фенофибрата (фенофибрат следует принимать за 1 ч до или через 4–6 ч после их приема).
Исследования in vitro показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 и CYP1A2 цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях эти соединения являются слабыми ингибиторами изоферментов CYP2C19 и CYP2А6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.
Передозировка
Случаи передозировки не описаны.
Лечение: при подозрении на передозировку следует назначить симптоматическое и, при необходимости, поддерживающее лечение. Специфический антидот неизвестен. Гемодиализ неэффективен.
Способ применения и дозы
Внутрь, по 200–400 мг/сут в 3 приема, микронизированные формы — 145–200 мг 1 раз в сутки.
Меры предосторожности
Необходим контроль активности трансаминаз печени каждые 3 мес в первый год терапии; при повышении АЛТ в 2 раза и более, появлении миалгии и мышечной слабости фенофибрат отменяют. В первые 3 мес лечения рекомендуется определять концентрацию креатинина (в случае повышения концентрации креатинина более чем на 50% выше верхней границы нормы лечение следует приостановить).
Лечение должно проводиться в течение длительного времени, в сочетании с гипохолестериновой диетой и под контролем врача. Эффективность терапии следует оценивать по содержанию липидов (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) в сыворотке крови. При отсутствии терапевтического эффекта после 3–6 мес лечения следует рассмотреть целесообразность назначения сопутствующей или альтернативной терапии.
У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет ли гиперлипидемия первичную или вторичную природу, поскольку повышение уровня липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.
Риск развития рабдомиолиза может повышаться у пациентов с предрасположенностью к миопатии и/или рабдомиолизу, включая возраст старше 70 лет, отягощенный анамнез по наследственным мышечным заболеваниям, нарушение функции почек, гипотиреоз, злоупотребление алкоголем.
Совместное назначение фенофибрата и статина допустимо только при наличии у пациента тяжелой смешанной дислипидемии и высокого сердечно-сосудистого риска, при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях тщательного контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышечную ткань.
